Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

ISSN 1212-0383

ZÁVISLOST NA ZOLPIDEMU U SENIORŮ

ADDICTION TO ZOLPIDEM IN SENIORS

Jan Chalany

Psychiatrická nemocnice v Kroměříži

SOUHRN

Chalany J. Závislost na zolpidemu u seniorů

Nespavost u seniorů je stále závažným problémem klinické praxe. Zatímco pro krátkodobou terapii nespavosti lze použít řadu preparátů, pro terapii chronické nespavosti se stále hledá optimální léčebný postup. Žádné z dosud užívaných hypnotik pro terapii chronické nespavosti není u seniorů bez rizika. Poslední data ukazují na riziko vzniku závislosti i odvykacích stavů při dlouhodobé léčbě chronické nespavosti u seniorů pomocí Z-látek (zolpidem, zopiklon, zaleplon). Závěrem přehledové práce je přinesena kazuistika pacientky, která byla přijata na gerontopsychiatrické oddělení Psychiatrické nemocnice v Kroměříži pro závislost na zolpidemu. U této pacientky byla postupně redukována dávka zolpidemu za přispění dočasně užívaného klonazepamu, zolpidem se nakonec podařilo zcela vysadit a nahradit melperonem, placebem a psychoterapeutickým vedením.

Klíčová slova: insomnie, chronická léčba insomnie, benzodiazepiny, zolpidem, závislost, senioři

SUMMARY

Chalany J. Addiction to zolpidem in seniors

Insomnia in seniors remains a serious problem in clinical practice up to now. Meanwhile insomnia in short-term treatment strategy can be treated with various substances, long-term treatment strategy of chronic insomnia is still searching optimal management. None of drugs for long-term treatment of insomnia in seniors stays without any risk. Latest data about chronic insomnia treatment with Z-agents (zolpidem, zopiclone, zaleplone) refer about increased risk of dependency as well as withdrawal states especially when Z-agents are used for a long time. At the end of review a case report of a patient addicted to zolpidem and admitted to psychogeriatric ward in Mental hospital Kroměříž is reported. In this case dose of zolpidem was gradually decreased, thanks to initial contribution of melperone. Finally, the use of zolpidem was completely stopped in our patient and replaced by melperone, placebo and psychotherapy.

Key words: insomnia, long-term treatment of insomnia, benzodiazepines, zolpidem, addiction, seniors

ÚVOD

U osob vyššího věku dochází běžně k fyziologickým změnám spánkového cyklu. Ve spánkovém cyklu seniorů dochází k úbytku spánkových fází 3 a 4 (non-REM spánek), a tím i k redukci hlubokého spánku. Naopak u seniorů dochází ke zmnožení lehkých spánkových fází 1 a 2, a tím i k zvýraznění lehkého, méně kvalitního spánku.¹ Subjektivně se pak seniorům zdá jejich spánek lehčí a více fragmentovaný během celé noci. U seniorů se dále fyziologicky zkracuje celková doba spánku oproti dospělé populaci.² Při tomto ještě fyziologickém spánkovém cyklu senioři po probuzení často referují o celkově horší kvalitě spánku, který není občerstvující, vede k únavě či nevýkonnosti během následujícího dne. Vzhledem k výše popsaným fyziologickým změnám spánku u seniorů pak může být odlišení této "nespavosti" od skutečné primární insomnie poměrně obtížné. Primární insomnie je však vymezena již jako jasná patologická jednotka, na kterou se vztahují diagnostická kritéria MKN-10 nebo diagnostická kritéria DSM-IV-TR (tab. I).^3-4

Občasné poruchy spánku postihují 30-70 % seniorů (rozmezí je dáno rozdílným charakterem provedených studií a rozdílným sociálním zázemím seniorů - větší procento seniorů trpících nespavostí je zaznamenáno ve zdravotnických zařízeních a zařízeních dlouhodobé sociální péče).^5,6 Chronická primární insomnie postihuje 11-25,8 % seniorů (rozmezí je opět dáno rozdílně koncipovanými prevalenčními studiemi hodnotícími chronickou nespavost u seniorů). V průběhu posledního roku přiznalo 11-14 % seniorů pravidelné užívání léků na spaní. Dlouhodobé užívání hypnotik (delší než jeden rok) je možné najít u 8-12 % seniorů.^7,8 Mezi uživateli hypnotik - seniory - převažují ženy (asi trojnásobně vyšší počet uživatelek hypnotik oproti mužům).⁹

Používání benzodiazepinů a nebenzodiazepinových agonistů GABA receptorového komplexu ani zdaleka není u seniorů bez rizika: v odborné literatuře je diskutován negativní vliv hypnotik na paměť,^2,10 nezanedbatelná jsou rizika pramenící z lékových interakcí u polymorbidních seniorů. U seniorů dlouhodobě užívajících hypnotika nacházíme výraznější riziko pádů a následných spojených komplikací (fraktury dlouhých kostí) oproti jedincům bez obdobné hypnotické medikace.^11,12 Bohužel ani užívání novější generace hypnotik (Z-sloučenin) v léčbě chronické nespavosti u seniorů zásadně nezměnilo profil rizik spojených s dlouhodobým užíváním těchto hypnotik. Ve světové i domácí literatuře jsou již dokumentovány případy odvyká čího stavu (včetně odvykacího stavu s deliriem či akutní psychotickou produkcí) u seniorů užívajících tzv Z-sloučeniny (zolpidem, zaleplon, zopiklon).^13-17 Případy závislosti na hypnotické medikaci u seniorů jsou tak i nadále výrazným klinickým problémem, který má přesah do života samotného pacienta, ale i jeho rodiny - u seniorů závislých na hypnotické medikaci dochází ke zhoršení kvality nejen jejich života, ale i ke snížení kvality života u jejich pečovatelů.^18,19 V rámci problematiky závislostí u seniorů hrozí nebezpečí vzniku syndromu týraného a zanedbávaného seniora^20,21 a riziko dlouhodobé institucionalizace pod rouškou skutečných nebo domnělých diagnóz, které jsou lékaři seniorům ochotni připsat.

Terapie hypnotiky II. a III. generace (benzodiazepiny, Z-sloučeniny) je přijatelná pouze v rámci krátkodobé strategie zvládání nespavosti (několikatýdenní pravidelná léčba). Problémem zůstává farmakologické ovlivnění chronické nespavosti, kdy je třeba racionálně poměřovat přínos léčby pro pacienta vzhledem k rizikům dlouhodobé léčby hypnotiky. V případě léčby chronické insomnie je třeba vždy kombinovat přístupy nefarmakologické s přístupy farmakologickými. Z nefarmakologických přístupů se osvědčily postupy založené na kognitivně-behaviorálním přístupu (edukace pacientů, seznámení s principy spánkové hygieny, vedení spánkového deníku) a empatický terapeutický vztah.^22,23 U seniorů trpících chronickou insomnií volíme v rámci farmakoterapie buď intermitentní podávání hypnotik II. nebo III. generace, nebo použití psychofarmak z řad antidepresiv či antipsychotik.² Tyto farmakologické přístupy v léčbě chronické insomnie nejen u seniorů jsou však předmětem bouřlivých diskusí.²⁴ Použití sedativních antidepresiv ve výlučně hypnotické indikaci je de facto dosud off-label indikace, dlouhodobé použití antipsychotik u seniorů není doporučeno vůbec s ohledem na známá rizika jejich dlouhodobého požití - sedace, extrapyramidové účinky, zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod a cévních mozkových příhod.²⁴ S použitím nejnovějších látek na bázi melatoninergního působení (antidepresivum agomelatin, nebo ramelteon ze IV. generace hypnotik)^2,25 u seniorů nejsou prozatím větší zkušenosti, které by opravňovaly k nadšenému předepisování pro léčbu chronické nespavosti u pacientů vyššího věku. Pro léčbu chronické insomnie u seniorů nejsou vhodná ani sedativní antihistaminika, u kterých je nebezpečí následné sedace, porušení pohybové koordinace, rovnováhy a pádů pacientů. Nefarmakologické modality léčby chronické nespavosti (edukace, spánková hygiena, kognitivně-behaviorální psychoterapie) jsou u nás v praxi stále nedoceněny, patrně z důvodů časové náročnosti práce psychiatra s pacientem. Na druhou stranu je nutno přiznat, že nefarmakologické možnosti léčby chronické nespavosti u seniorů narážejí na mnohdy omezenou až nulovou schopnost spolupráce, zejména pak u seniorů s kognitivním deficitem, a tak je psychiatr opět nucen uvažovat nad nejvhodnější farmakologickou léčbou nespavosti. Volba vhodného hypnotika se pak sama o sobě stává skutečným uměním, zvážíme-li, že řada preparátů běžně používaných v praxi pro léčbu nespavosti je indikována mimo oficiální doporučení uvedené výrobcem. Přehled oficiálních indikací a off-label indikací těchto preparátů ukazuje tab. 2 (zpracováno autorem článku).²⁶ Z této tabulky vyplývá, že melperon a promethazin jsou jedinými oficiálními indikacemi pro léčbu poruch spánku u dospělých a seniorů.

FARMAKOLOGICKÉ CHARAKTERISTIKY ZOLPIDEMU

Zolpidem patří mezi nebenzodiazepinová hypnotika (Z-sloučeniny, hypnotika 3. generace). Do této skupiny patří společně se zopiklonem a zaleplonem. Historická hypnotika 1. generace (barbituráty, metachalon) se v praxi již dávno nepoužívají, druhou generaci hypnotik tvoří dosud občas užívané benzodiazepiny.²

Zolpidem se selektivně váže a agonisticky působí na omega1-receptorovém místě centrálního GABA receptoru, zodpovědného za modulaci chloridového kanálu. Tento mechanismus receptorového účinku je fakticky podobný benzodiazepinům (benzodiazepiny působí na GABA-A receptorový kompex spojený s chloridovým kanálem). Afinita zolpidemu vůči omega2- a omega3-receptorovým místům je však nízká. Zolpidem zkracuje dobu nástupu spánku, snižuje počet probuzení během noci, prodlužuje celkovou dobu spánku a zlepšuje jeho kvalitu.² Jeho vliv na REM fázi spánku je deklarován jako minimální, hypnotický účinek zolpidemu přetrvává 4-6 hodin. Zolpidem podaný perorálně se rychle vstřebává, typická je pro něj vysoká vazba na plazmatické bílkoviny (dle údajů výrobce 92 %), jeho průměrný biologický poločas 2,4 hodiny. Zolpidem se vylučuje ve formě inaktivních metabolitů, dle údajů výrobce z 56 % močí a ze 37 % stolicí.²⁶

INDIKACE, KONTRAINDIKACE, NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY, INTERAKCE ZOLPIDEMU

Zolpidem je možno použít pouze ke krátkodobé léčbě nespavosti (dle výrobce maximálně 4 týdny),²⁶ není tedy ani vhodným, ani doporučeným lékem pro chronickou insomnii u seniorů. Klinicky by měla být nespavost závažná, měla by ovlivňovat schopnost sociálního a pracovního fungování jedince trpícího nespavostí.² Diagnóza insomnie by měla být stanovena dle doporučených diagnostických kritérií MKN-10 (nebo jeho ekvivalentu DSM-IV-TR),^3,4 má se jednat o primární insomnii, mají být vyloučeny ostatní, potenciálně reverzibilní příčiny nespavosti (nespavost u deprese, u psychotických onemocnění, nespavost u pacientů s problematikou závislosti na alkoholu, psychostimulanciích, nespavost u bolestivých stavů, chronických plicních onemocnění, nespavost u endokrinopatií, nespavost u intoxikací kofeinem, nespavost provázející léčbu betasympatomimetiky apod).^8,14,27

Použití zolpidemu je kontraindikováno u těžké jaterní nebo respirační nedostatečnosti, dále pak při přecitlivělosti na některou složku přípravku. Nežádoucí účinky zolpidemu jsou častěji vyjádřeny právě u starších jedinců. Mezi tyto nežádoucí účinky patří zejména závratě, ospalost, bolesti hlavy, anterográdní amnézie; halucinace, neklid, noční můry, průjem, nauzea, zvracení. Méně časté, ale nezanedbatelné, jsou stavy zmatenosti, podrážděnosti, diplopie. Při dlouhodobém užívání zolpidemu může dojít i k rozvoji agresivity, paranoidní bludné produkci či halucinacím. Při současném podávání zolpidemu není vhodná kombinace s alkoholem nebo jinými centrálně tlumícími psychofarmaky (sedativní antidepresiva, antipsychotika, anxiolytika, hypnotika).²⁶

ZOLPIDEM U STARÝCH A POLYMORBIDNÍCH PACIENTŮ

U pacientů vyššího věku (věk 65+) dochází k poklesu clearance zolpidemu, dochází tak k nárůstu plazmatických hladim zolpidemu. Maximální plazmatická koncentrace zolpidemu tak stoupá přibližně o 50 %, avšak k signifikantnímu prodloužení biologického poločasu působení zolpidemu dle výrobce nedochází; u seniorů jsou proto doporučeny jen poloviční dávky (5 mg těsně před ulehnutím) oproti dávkám, které je možno použít u mladších dospělých.^2,26

U pacientů s renální insuficiencí, a to jakékoliv etiologie, se zvětšuje distribuční objem zolpidemu, ostatní farmakokinetické parametry zůstávají nezměněny. U pacientů s jaterní insuficiencí je zvýšená biologická dostupnost zolpidemu. Clearance zolpidemu je u pacientů s hepatopatií snížena a biologický poločas zolpidemu se prodlužuje přibližně na 10 hodin.²⁶

ZÁVISLOST NA ZOLPIDEMU

Při dlouhodobé léčbě zolpidemem může dojít k rozvoji závislosti. Tato závislost má vyjádřenou složku jak psychickou, tak i fyzickou. Ukončení léčby zolpidemem by mělo být postupné, náhlé vysazení zejména vysokých dávek zolpidemu může vést k projevům odvykacího stavu, provokaci deliria, psychotických příznaků, ale i epileptiformní aktivity.^6,15,28

KAZUISTIKA - NAŠE ZKUŠENOST V LÉČBĚ ODVYKACÍHO STAVU PŘI ZÁVISLOSTI NA ZOLPIDEMU

Popisujeme naši klinickou zkušenost s léčbou protahovaného odvykacího stavu u 80leté ženy závislé asi deset let na zolpidemu. Pacientka byla přijata v lednu 2014 k hospitalizaci na gerontopsychiatrické oddělení Psychiatrické nemocnice v Kroměříži. Pacientka byla k hospitalizaci odeslána praktickým lékařem pro stavy zmatenosti, neklidu, třes celého těla, v anamnéze nacházíme zmínku o užívání zolpidemu v nekontrolovaných dávkách. Skutečnou dávku užívaného zolpidemu se nám nepodařilo verifikovat - pacientka žila sama v bytě, zolpidem předepisovalo několik lékařů současně (praktický lékař, internista, neurolog). Dle pacientky se užívaná dávka zolpidemu pohybovala mezi 20 a 50 mg denně (odpovídá dvěma až pěti tabletám běžně dostupného zolpidemu v síle 10 mg/tableta). Anamnestická data shrnuje tab. 3.

Při léčbě odvykacího stavu způsobeného dlouhodobým abúzem zolpidemu jsme se drželi terapeutického schématu navrženého Bélangerem et al. a doporučeného pro léčbu odvykacího stavu u seniorů závislých na benzodiazepinech a novějších Z-sloučeninách.⁷ V tomto terapeutickém režimu je pacientovi podávána výchozí, farmakologicky ještě akceptovatelná dávka zneužívaného hypnotika. Poté dochází každé dva týdny o skokovou redukci o 25 % dávky používaného hypnotika. Posledních 25 % z iniciální dávky hypnotika pak redukujeme už pozvolna, s možností ponechání této dávky pro intermitentní používání (občas, několik dnů v týdnu) u pacientů, kteří netolerují nulovou dávku hypnotika. U naší pacientky jsme při léčbě počátečního přítomného odvykacího stavu jako korigující psychofarmakum použili klonazepam. V závěru hospitalizace jsme do léčebné strategie připojili edukaci (téma edukačních pohovorů: problematika nespavosti, vyvolávající a udržující činitelé nespavosti, zásady spánkové hygieny) a léčbu jsme doplnili o principy KBT terapie nespavosti (spánková hygiena, spánkový deník). Vzhledem k pozitivní reakci pacientky na placebo jsme v samém závěru hospitalizace zaměnili zolpidem za placebo. Dcera pacientky byla v závěru hospitalizace požádána o odstranění veškerého dostupného zolpidemu z domácího prostředí pacientky. Před propuštěním jsme rovněž kontaktovali všechny nám známé ambulantní lékaře, kteří o pacientku pečují, s důraznou prosbou o nepředepisování zolpidemu po propuštění pacientky do domácí péče. Management léčby u naší pacientky shrnuje tab. 4.

ZÁVĚR

Zolpidem již dávno není považován za bezpečné hypnotikum, které by nevyvolávalo závislost. Při pravidelném užívání zolpidemu, zejména pak vysokých dávek, dochází ke vzniku jak fyzické, tak i psychické závislosti. Léčba odvykacího stavu při závislosti na zolpidemu je svízelná a dlouhodobá. I přes veškeré terapeutické úsilí mnohdy nelze odstranit celou dávku užívaného zolpidemu, terapeutickou snahou je pak alespoň kontrolované užívání ještě přijatelných dávek zolpidemu. Problematika léčby chronické nespavosti u seniorů je tak stále aktuální téma. Pro tuto cílovou populační skupinu existují zatím jen omezené schválené farmakologické možnosti dlouhodobé korekce primární insomnie, řada v praxi často používaných preparátů ze skupiny sedativních antidepresiv či antipsychotik je u seniorů bohužel předepisována v off-label indikaci, tedy s osobními riziky pro pacienta i předepisujícího lékaře.

LITERATURA

1. Šonka K. Poruchy spánku ve stáří. Interní medicína Prax 2004; 1: 34-36.
2. Dušek K, Večeřová-Procházková A. Diagnostika a terapie duševních poruch. 1. vyd. Praha: Grada Publishing; 2010.
3. Smolík R Duševní a behaviorální poruchy. Průvodce klasifikací, nástin nozologie, diagnostika. 2. vyd. Praha: Maxdorf Jessenius; 2001.
4. Praško JP, Závěšická L, Ticháčková A. Léčba primární insomnie z pohledu psychiatra. Neurol Prax 2009, 10 (4): 238-243.
5. Luzný J, Bellova J, Donek E. Does gerontopsychiatry belong to medicine? Cross-sectional study monitoring polymorbidity in hospitalized gerontopsychiatric patients. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2010; 154 (1): 89-92.
6. Bain KT. Management of chronic insomnia in elderly persons. Am J Geriatr Pharmacother 2006; 4 (2): 168-192.
7. Bélanger L, Morin CM, Bastien C, Ladouceur R. Self-efficacy and compliance with benzodiazepine taper in older adults with chronic insomnia. Health Psychol 2005; 24 (3): 281-287.
8. Rat C, Werner EL, Pivette J, Senand R, Nguyen JM. Hypnotic prescription without face to face contact: a report from French family medicine. Eur J Gen Pract 2013; 19 (3): 158-161.
9. Bélanger L, Vallieres A, Morin CM. Insomnia and increased use of sleep medication among seniors: problems and alternative treatment. Can Fam Physician 2006; 52: 968-973.
10. Richards K, Rowlands A. The impact of zolpidem on the mental status of hospitalized patients older than age 50. Medsurg Nurs 2013; 22 (3): 187-191.
11. Berry SD, Lee Y, Cai S, Dore DD. Non-benzodiazepine sleep medication use and hip fractures in nursing home residents. JAMA Intern Med 2013; 173 (9): 754-761.
12. Kolla BP, Lovely JK, Mansukhani MP, Morgenthaler TI. Zolpidem is independently associated with increased risk of inpatient falls. J Hosp Med 2013; 8(1): 1-6.
13. Čížek J, Hosák L, Černíková L, Slabá L. Syndrom závislosti na zolpidemu. Čes Slov Psychiat 2000; 5: 263-266.
14. Pecinová O. Delirium u závislostí na návykových látkách. Neurol Praxi 2011; 12 (5): 317-320.
15. Hoch HJ, Gehring C. High-dose zolpidem dependence. MMW Fortschr Med 2013; 155(8): 66-67.
16. Mattoo SK, Gaur N, Das PP. Zolpidem withdrawal delirium. Indian J Pharmacol. 2011; 43 (6): 729-730.
17. Svitek J, Heberlein A, Blech S, Witfang J, Kornhuber J, Hillemacher T. Extensive craving in high dose zolpidem dependency. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32 (2): 591-592.
18. Luzný J. Kvalita života u pacientů s demencí. Cesk Slov Neurol N 2013; 76 (1): 90-95.
19. Luzný J, Ivanova K. Quality of life in hospitalized seniors with psychiatric disorders (a cross-sectional study from the Kromeriz District, Czech Republic). Biomedical Papers of Medical Faculty of University Palacky Olomouc Czech Republic 2009; 153 (4): 315-318.
20. Luzný J, Bičan V, Honzák F, Výrostkova O, Blažková M, Pospíšilová I, Indráková A, Dedek M. Prevalence syndromu závislosti na alkoholu u seniorů hospitalizovaných na gerontopsychiatrickém lůžku psychiatrické léčebny v Kroměříži - srovnání let 2001 a 2011. Adiktologie 2013; 13 (1): 8-13.
21. Luzný J, Jurickova L. Prevalence of elder abuse and neglect in seniors with psychiatric morbidity - example from Central Moravia, Czech Republic. Iranian J Publ Health 2012; (41) 8: 27-32.
22. Lovato N, Lack L, Wright H, Kennaway DJ. Evaluation of a brief treatment program of cognitive behavior therapy for insomnia in older adults. Sleep 2014; 37(1): 117-126.
23. Luzný J. Nefarmakologické ovlivnění kognitivních funkcí u klientů s demencí. Oš Por Asistence 2011; 2 (4): 312-318.
24. Brandt NJ, Piechocki JM. Treatment of insomnia in older adults: re-evaluating the benefits and risks of sedative hypnotic agents. J Gerontol Nurs 2013; 39 (4): 48-54.
25. Luzný J. Agomelatine in elderly - finally a patient friendly antidepressant in psychogeriatry? Actas Esp Psiquiatr 2012; 40 (6): 304-307.
26. Databáze léků. Státní ústav pro kontrolu léčiv, [online]. Dostupné na: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php [cit. 18. 5. 2014].
27. Luzný J, Ivanova K Hypothyreoidism in seniors hospitalized in inpatient psychogeriatric wards in Mental hospital in Kroměříž. Scripta Medica 2010; 1: 69-71.
28. Cubala WJ, Landowski J. Seizure following sudden zolpidem withdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31(2): 539-540.

Celá stať v dokumentu PDF

Čes a slov Psychiatr 2014;110(6): 311 -316

Zpět