Česká a slovenská psychiatrie

Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

SOUDOBÉ MOŽNOSTI VYUŽITÍ TRANSKRANIÁLNÍ STIMULACE STEJNOSMĚRNÝM PROUDEM V  LÉČBĚ DUŠEVNÍCH PORUCH

CONTEMPORARY POSSIBILITIES OF USE OF TRANSCRANIAL DIRECT CURRENT STIMULATION (TDCS) IN THE TREATMENT OF MENTAL DISORDERS

Jakub Albrecht, Michal Šmotek, Martin Anders

Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Práce byla podpořena výzkumnými projekty: MZ ČR - RVO VFN 64165 a PRVOUK: P26/LF1/4 Neuropsychiatric aspects of neurodegenerative disorders.

SOUHRN

Albrecht J, Šmotek M, Anders M. Soudobé možnosti využití transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS) v léčbě duševních poruch

Použití působení stejnosměrného proudu na centrální nervový systém, v  současnosti známé jako transkraniální stimulace stejnosměrným proudem, nepatří mezi úplné novinky v arzenálu biologických metod v psychiatrii. V současnosti se jedná o slibný nástroj modulace mozkové aktivity, použitelný jak k výzkumu kortikální reprezentace senzorimotorických, kognitivních a dalších funkcí jednotlivých oblastí neuronálních sítí velkého rozsahu, tak s potenciálem ovlivnění nejrůznějších neuropsychiatrických onemocnění. V posledních několika letech se významně zvýšil počet studií zabývajících se experimentálním využitím metody, zejména v léčbě depresivních poruch. Jedná se o metodu bezpečnou, při dodržení bezpečnostních protokolů nebyly zaznamenány žádné závažnější vedlejší účinky nebo komplikace.

Klíčová slova: antidepresivní modality, kortikální modulace, paměť, transkraniální stimulace stejnosměrným proudem, proces učení, depresivní porucha

SUMMARY

Albrecht J, Šmotek M, Anders M. Contemporary possibilities of use of transcranial direct current stimulation (tDCS) in the treatment of mental disorders

The effects of direct current on central nervous system, today known as transcranial direct current stimulation is a method not entirely unknown among biological treatments in psychiatry. It is a perspective tool for the modulation of brain activity, applicable in the research of cortical representations of sensomo-torical, cognitive and other functions of various neuronal networks as well as in the treatment of many neuropsychiatric disorders. There has been an increase in the number of studies in the past few years, especially those dealing with major depressive disorders where this method has proven itself to be a promising biological treatment method in ameliorating pathological mood. It is a safe method with very few side effects if following safety protocols.

Key words: antidepressive modality, cortical modulation, memory, transcranial direct current stimulation, learning process, major depressive disorder


ÚVOD

Použití působení stejnosměrného proudu za účelem modulace aktivity centrálního nervového systému, v dnešní době známé jako transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS), není metodou neznámou, ani nepatří mezi úplné novinky v arzenálu biologických metod v psychiatrii. Již v roce 1801 boloňský lékař Giovanni Aldini, synovec slavného Luigi Galvaniho, jenž byl údajně literární předlohou slavného Shelleyho Frankensteina, aplikoval galvanické proudy (DC, direct current, stejnosměrný proud) ve snaze léčit melancholii u  svých pacientů.1

V současnosti se jedná o slibný nástroj ovlivnění mozkové aktivity, použitelný jak k výzkumu kortikální reprezentace senzorimotorických, kognitivních a  dalších funkcí jednotlivých oblastí neuronálních sítí velkého rozsahu, tak s  potenciálem pozitivně terapeuticky ovlivnit nejrůznější formy neurologických a  psychických poruch. Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem je neinvazivní metoda mozkové stimulace, která vede ke spolehlivě rozpoznatelným a měřitelným změnám v chování2 a je prokazatelná různými kvalitativními i  kvantitativními neuropsychiatrickými metodami.

Tok elektrického proudu při tDCS je stejnosměrný, na rozdíl od běžného proudu z elektrické sítě, kde se jedná o proud střídavý. Stejnosměrný elektrický proud teče vždy jedním směrem, od pozitivní elektrody (anody) k negativní elektrodě (katodě). Podle této fyzikální zákonitosti se tDCS dělí na anodální a katodální typ stimulace, vždy s ohledem na charakter elektrody umístěný na povrchu hlavy nad cílovou kortikální oblastí. Například anodální prefrontální tDCS (zapojení obvykle užívané v současné experimentální léčbě depresivní poruchy) znamená, že anoda je umístěna nad levým dorzolaterálním prefrontálním kortexem (DLPFC) a katoda je umístěna ve vzdálené poloze, obvykle nad kontralaterální orbitou.

NEUROBIOLOGICKÉ KORELÁTY

Technika stimulace stejnosměrným proudem byla v animálních experimentech oficiálně uvedena do praxe v 50. a 60. letech 20. století. Metoda tDCS specificky moduluje excitabilitu cílových kortikálních oblastí neinvazivní změnou membránových potenciálů3 neuronů. Již v počátcích bylo prokázáno, že v případě uložení anody, nad nebo přímo na kortex, vede podprahová stimulace ke zvýšení spontánní neuronální aktivity, zatímco použití katody vyvolá opačný jev. Tento efekt je způsoben podprahovou depolarizací membrán anodovým proudem a hyperpolarizací katodovým proudem. Animální modely potvrdily, že stimulace stejnosměrným proudem může zvyšovat, snižovat nebo zcela tlumit pálení neuronů primární motorické kůry (M1).4

V humánních experimentech provedených pomocí transkraniální magnetické stimulace (TMS) bylo zjištěno, že katodální polarizace oblastí motorického kortexu (Ml) pomocí tDCS vedla k měřitelnému snížení výbavnosti motorických evokovaných potenciálů indukovaných TMS. Opačně pak působila anodální stimulace tDCS, kde došlo ke zvýšení velikosti odpovědi evokovaných motorických potenciálů až o 150 %. Tím byl u člověka prokázán odlišný vliv polarizace neuronálních populací na kortikální excitabilitu. Délka tohoto elektrofyziologického efektu přetrvávala až 90 minut po jednorázové polarizaci proudem 1 mA trvajícím 9-13 minut.5

Výsledek stimulace je specifický, záleží na typu stimulace, respektive druhu zapojení. Četné důkazy, které jsou k dispozici, ukazují, že neurony ležící pod anodou jsou "excitovány" (klidový membránový potenciál se posouvá směrem k  depolarizací, zvyšuje se pálení neuronů), na rozdíl od neuronů pod katodou, které se jeví jako "inhibované" (klidový membránový potenciál se posouvá k  hyperpolarizaci, snižuje se pálení neuronů).6 Podobně jako v animálních studiích, tak primární mechanismus účinku tDCS na lidský kortex spočívá v  podprahové modulaci neuronálního klidového membránového potenciálu, který vede ke změnám akčních potenciálů.

Rozdělení specificity odpovědi podle polarity stimulace popsané výše je redukcionistické. Záleží rovněž na subtypu kortikálních neuronů, které jsou ovlivněny, na velikosti proudu a délce stimulace. Zatímco mírná anodální stimulace neuronální aktivitu inhibuje, pravděpodobně aktivačním působením na inhibiční interneurony (non-pyramidové buňky), vyšší intenzita stimulace vedla ke změnám v aktivitě pyramidových neuronů.7

Efekt stimulace je prokazatelný nejen během průtoku proudu obvodem (primární efekt), ale rovněž může být dlouhodobý, sekundární, přesahující samotnou stimulaci. Trvání druhotných efektů je ovlivněno délkou a rozsahem aplikace proudu při stimulaci.8

Farmakologická blokáda napěťově řízených iontových kanálů zcela ruší depolarizující vliv anodální tDCS na kortikální exitabilitu, ale neovlivňuje hyperpolarizující účinek katodální tDCS. Zatímco primární efekt tDCS na neuronální excitabilitu lze dostatečně objasnit změnami polarizace membrány s  posunem membránového potenciálu, tyto změny nevysvětlují změny následující po ukončení stimulace - sekundární účinek.

Prolongovaný efekt tDCS je připisován dlouhodobé potenciaci (LTP - long-term potentiation) a dlouhodobé depresi (LTD - long-term depression),9 změnám ve vyplavování neurotransmiterů, změnám vazebných membránových receptorů a  iontových kanálů a dalším neurobiologickým a neurochemickým změnám.

Několik dřívějších magnetických rezonančních jednoprotonových spektroskopických studií sledovalo změny v mozkové neurochemii po kognitivním nebo sensorickém stimulu. Snížení inhibičního působení neurotransmiterů gamma-aminomáselné kyseliny (GÁBA) bylo pozorováno u zdravých jedinců v reakci na paradigma učení;10 změny v GABA-ergním, glutamátergním a aspartátovém přenosu a dále v glukózovém, anebo laktátovém metabolismu byly pozorovány v  souvislosti s reakcí na vizuální11 a bolestivé podněty.12

S použitím spektrální metody optimalizované pro detekci GABA13 bylo pozorováno snížení GABA-ergní transmise po aplikaci anodální i katodální tDCS o intenzitě 1,0 mA; po katodální stimulaci byl navíc zaznamenán pokles glutamátergního i  glutaminergního přenosu.

Aplikace 30minutové anodální tDCS stimulace proudem 2,0 mA nad parietálním kortexem vedla ke statisticky signifikantnímu zvýšení v glutamátergní a  glutaminergní transmisi (Glx) a N-acetylasparátovému a  N-acetylaspartylglutamátovému přenosu (tNAA) pod stimulačními elektrodami a k nesignifikantním změnám Glx a k atenuovanému trendu v tNAA v kontralaterální hemisféře. Naznačené výsledky vedou k hypotéze, že právě tyto neurochemické změny mohou přispívat k účinkům tDCS na kognici a učení.14

U lidí byly dále prokázány změny přenosu zprostředkované NMDA (N-methyl-D-aspartát) receptory. Sekundární účinek anodální i katodální tDCS je blokován antagonistou NMDA receptorů dextrometorfanem. Naopak sekundární vlivy jsou prodlouženy parciálním agonistou NMDA receptorů D-cykloserinem (orientomycin, dříve užívaný jako antituberkulotikum, experimentálně užívaný v  léčbě depresivní poruchy, schizofrenie a obsedantně-kompulzivní poruchy či chronické bolesti). Tyto změny ve funkci NMDA, závislé na polaritě tDCS, jsou pravděpodobně způsobeny změnou membránového potenciálu a doprovázejí modifikací kortikální aktivity, protože anodálním sekundárním účinkům lze zabránit podáním blokátoru sodíkových kanálů karbamazepinu, který stabilizuje inaktivovaný stav kanálů.15

Předložené farmakologické důkazy naznačují, že sekundární efekt tDCS je způsoben kombinací glutamátergních a membránových mechanismů, podobně jako tomu je při krátkodobé a dlouhodobé neuroplasticitě. Svůj vliv má rovněž intracelulární koncentrace kalcia, neboť antagonisté kalciových kanálů sekundární změny navozené anodální tDCS ruší.16

OBLASTI KLINICKÉHO A EXPERIMENTÁLNÍHO VYUŽITÍ

Neustále rostoucí počet studií poukazuje na různorodé možnosti použití této metody. V poslední době došlo k oživení výzkumu tDCS v léčbě afektivních poruch, výsledky naznačují, že stimulace může být především vhodná pro léčbu depresivních poruch.17 Kromě změn nálady již byly popsány i případy pozitivního léčebného ovlivnění vizuálních a sluchových halucinací18 doprovázejících schizofrenii, afektivních příznaků při obsedantně-kompulzivní poruše,19 nebo dokonce redukce manických symptomů bipolární afektivní poruchy.20

Stimulace DLPFC u osob závislých na psychoaktivních látkách nebo potravě vedla ke snížení míry bažení, jednalo-li se o alkohol,21 jídlo, 22 nikotin23 nebo marihuanu.24

Metoda tDCS je schopna modulovat i motorické funkce po cévní mozkové příhodě25 nebo u Parkinsonovy nemoci.26 U postižených cévními mozkovými příhodami lze s pomocí této metody zvýšit kognitivní výkon, 27 obdobně tak u pacientů trpících Alzheimerovou nemocí.28

Efektivita tDCS v modulaci kognitivních funkcí byla prokázána řadou studií. Největší pozornost byla doposud věnována zkoumání vlivu tDCS na paměťové funkce. Při aplikaci anodální tDCS nad DLPFC byla pozitivně ovlivněna pracovní paměť, měřená n-back úlohou či subtestem opakování čísel z WAIS-III, a to jak u zdravých lidí,29 tak u pacientů trpících depresivní poruchou30 nebo Parkinsonovou nemocí.31 Na stimulaci pozitivně reagovaly i další složky, včetně verbální deklarativní paměti ve fázích vštěpování a vybavení informací a epizodické paměti, kde byla anoda umístněná buď nad DLPFC, nebo nad IPS/SPL (intraparietal sukus / superior parietal cortex).32,33 Dokonce se povedlo prokázat účinnost tDCS na retenci paměťových stop, konkrétně slovních asociací během spánku.34

Ovlivněny byly taktéž různé druhy učení, včetně implicitního motorického učení, senzorimotorických dovedností a vizuomotorické koordinace, po anodální stimulaci odpovídajících oblastí kortexu.35,36 Technika tDCS je též schopna facilitovat výkon v testech řečových funkcí, konkrétně verbální fluenci, zvýšit míru učení asociací mezi slovem a obrázkem.37

Exekutivní funkce jsou další kognitivní doménou ovlivnitelnou pomocí tDCS. Studie prokazují významný efekt tDCS na schopnost plánování38 hodnocenou testem Londýnské věže. Pozitivně byly ovlivněny i aritmetické schopnosti jedince, včetně schopnosti "mentálního" počítání nebo schopnosti pravděpodobnostního uvažování.39

Metoda tDCS dokáže redukovat výskyt rizikově orientovaného chování, 40 podpořit schopnost "řešit problémy vhledem" inhibicí levého předního temporálního lobu (anterior temporal lobe),41 který je jinak zodpovědný za kognitivnímu styl řešení problémů pomocí mentálních schémat. Významný je vliv na kognitivní flexibilitu ve smyslu změny mentálního nastavení (task-switching), kde za pomoci tDCS došlo nejen ke zvýšení celkového výkonu, ale i ke zvýšení přesnosti v testových úkolech42 vyžadujících "přepínání" mezi prezentovanými podněty.

Aplikace anodální tDCS umístěné nad pravým parietálním kortexem vede ke zlepšení výkonnosti při složitých vizuálně-perceptivních úkolech, které vyžadují orientaci prostorové pozornosti a hledání objektů ve vizuálním poli.43

Efekt tDCS stimulace je možné využít i u specifických poruch učení v dětském věku, kde se po sérii několika stimulací povedlo výrazně zvýšit verbální schopnosti u dětí postižených dyslexií. Při dysgrafii se dosáhlo kvalitnějšího a rychlejšího grafického projevu s výrazně nižším počtem chyb.44

Česká a slovenská psychiatrie

VYUŽITÍ TDCS V LÉČBĚ DEPRESIVNÍ PORUCHY

První studie ve 20. století popisující změny nálady vyvolané pomocí tDCS u  lidí byla provedena na počátku 60. let a zahrnovala 29 pacientů trpících duševní poruchou a 3 zdravé dobrovolníky.45 Anodální stimulace vedla ke zvýšení radostnosti, bdělosti a mnohomluvnosti stimulovaných jedinců, zatímco katodální stimulace vedla spíše k zamlklosti, apatii a sociálnímu stažení.

Jak již bylo uvedeno, v posledních několika letech se významně zvýšil počet studií zabývajících se experimentálním využitím tDCS, zejména v léčbě depresivní poruchy, kde se tDCS ukázala jako zajímavá a slibná biologická metoda léčby s potenciálem ovlivnění patologických nálad, což vedlo k  publikování několika klinických studií s pozitivními výsledky.46,47, 48 V tab. 1 uvádíme přehled studií publikovaných do roku 2009.

Většina recentních studií zaměřených na léčbu depresivních poruch zkoumá využití tDCS při stimulaci oblasti DLPFC, což je neuronální síť velkého rozsahu propojená s amygdalou, talamem, bazálními ganglii, subgenikulátním kortexem, dorzálním anteriorním cingulem, insulou a dalšími prefrontálními oblastmi.51 Změny v přenosu signálů v těchto okruzích je možné pozorovat u dystymie.52

Typický přístup je aplikace excitačně působící anodální stimulace nad oblastí levého DLPFC a umístění inhibiční, katodální elektrody nad pravý DLPFC. Některé studie naznačují účinnost tohoto zapojení,53 jiné neprokazují výhodu oproti placebové tzv. sham stimulaci.50 Nabízí se otázka jiného schématu zapojení (např. symetrická bilaterální stimulace oblasti DLPFC).

Česká a slovenská psychiatrie

Ve studii z roku 201254 bylo bifrontálně nebo biokcipitálně stimulováno 17 zdravých subjektů po dobu 20 minut proudem 1,5 mA, studie byla kontrolována "sham stimulací". Bifrontální stimulace sestávala ze dvou aplikací při umístění anody a katody nad pravým a levým DLPFC. Pro hodnocení byly užity autoevaluační baterie stupnic a nebyly pozorovány žádné signifikantně významné změny při bifrontálním ani při bitemporálním zapojení. V souladu s předchozími studiemi byla potvrzena bezpečnost s minimem nežádoucích účinků.

Ve studii, která porovnávala efektivitu tDCS a antidepresivum fluoxetin, se podařilo prokázat významný účinek obou metod v porovnání s placebem. Mezi účinkem tDCS a fluoxetinu se však nepotvrdily statisticky signifikantní rozdíly (graf 155).

Hodnocení depresivních příznaků dle Beckovy sebeposuzovací stupnice deprese proběhlo na počátku studie (TO) a dále ve druhém (TI), čtvrtém (T2) a šestém týdnu (T3).

BEZPEČNOST A NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Vzhledem k tomu, že na zvířecích modelech byla prokázána možnost poškození mozku - rozvoj lézí v oblastech pod vysoce intenzivní katodovou stimulací, byly následně stanoveny bezpečnostní limity pro použití tDCS.56 Proudy užívané při aplikaci lidem (1-2 mA, 25-30cm2 plocha elektrody, 20-30minutová stimulace) leží hluboko pod hodnotami potřebnými pro poškození mozkové tkáně. Jak se ukazuje behaviorálním pozorováním, hodnocením elektroencefalografu, sledováním koncentrace sérové neuron-specifické enolázy a zobrazováním pomocí kontrastní magnetické rezonance,57,58,59 je tDCS metoda bezpečná. Dosud nebyly podány žádné důkazy o strukturálních změnách v mozku (edém, nekróza) způsobených stimulací stejnosměrným proudem při dodržení bezpečnostních limitů.60

Ve většině studií bylo použito dvou skalpových elektrod. Méně zkušeností je s  umístěním elektrod mimo kranium. Při aplikace je nezbytné se vyhnout umístění elektrod nad foramina a fisury, kde může docházet ke zvýšení efektivní hustoty proudu, což může vést k překročení bezpečnostních limitů stimulace. Při dodržení těchto bezpečnostních protokolů nejsou zaznamenány žádné závažnější komplikace terapie, již podstoupilo celosvětově okolo 2-3 tisíc subjektů.

Možné nežádoucí účinky tDCS jsou většinou mírné a přechodné. Jde většinou o  krátkodobé pocity svěděni a brnění pokožky pod skalpovou elektrodou. Bolesti hlavy a únava patří k nejčastějším vedlejším účinkům.61 Lokální popáleniny v oblasti umístění anody se mohou vyskytnout při užití extrémně vysokého proudu při nedostatečné vodivosti povrchu elektrody.62

TECHNICKÉ VYBAVENÍ

Česká a slovenská psychiatrie Česká a slovenská psychiatrie Česká a slovenská psychiatrie

K dispozici je řada přístrojů různých výrobců, např. zařízení HDCstim (Newronika, Itálie - obr. 1). Zařízení sestává ze zdroje elektrického proudu (typicky dvě AA baterie), vodičů a elektrod. Nezbytné je vodivé médium mezi elektrodou a skalpem.

Při bifrontálním zapojení (obr. 2) ke stimulaci DLPFC umístění aktivní (anodové) elektrody koresponduje s polohou F3 elektrody v systému EEG 10/20 (nad dominantní hemisférou), katodová elektroda je umístěna kontralate-rálně v  poloze F4. Doporučená schémata zapojení tDCS pro ovlivnění různých neuropsychiatrických onemocnění ukazuje obr. 3.

Plocha elektrody se z bezpečnostních důvodů typicky nachází v rozmezí 25 až 35 cm2, dříve používané menší elektrody limitovaly významně velikost proudu. Používaný proud má typický rozsah 1-2 mA (dříve se běžně užívalo 150-500 µA), nižší proudy mohou působit tlumivě zvýšením excitability interneuronů (viz výše). Délka jednotlivé aplikace bývá okolo 10-20 minut, probíhá většinou ve schématu 10 stimulací (5 dní v týdnu s víkendovou přestávkou). (HDCstim programovací jednotka s dotykovým displejem, vlastní stimulační modul, napájený dvěma monočlánky AA typu a připojené velkoplošné aplikační elektrody).

V nedávné studii, která porovnávala efekt kombinované léčby tDCS a sertralinem (50 mg/den) s oběma metodami zvlášť, se autorům povedlo zjistit, že kombinace tDCS a sertralinu je statisticky signifikantně efektivnější než použití jednotlivých postupů samostatně. U léčených pacientů došlo k redukci celkového skóre psychiatrických stupnic pro hodnocení deprese až o 56 %.63

Z pohledu farmakologických interakcí tDCS je známo, že užívání benzodiazepinů bylo spojeno s nižší výslednou efektivitou tDCS, zatímco antidepresiva zesilovala účinek stimulace. Antipsychotika a nebenzodiazepinová antikonvulziva neměla na efekt tDCS žádný vliv.64

ZÁVĚR

Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem je slibnou a bezpečnou biologickou metodou léčby duševních onemocnění, zvláště afektivních poruch. Aplikovat ji lze především tam, kde není možné z různých důvodů použít farmakologické prostředky nebo jiné biologické metody, ale i jako augmentační metodu při nedostatečné léčebné odpovědi na podávaná antidepresiva. Stále však existuje málo důkazů o mechanismu účinku a prozatím není k dispozici dostatek dat z dlouhodobých sledování.

LITERATURA


Celá stať v dokumentu PDF
Čes a slov Psychiatr 2014;110(2): 88 -95

Zpět