Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

původní práce / original article

ISSN 1212-0383

VLIV ADJUVANTNĚ PODÁVANÉHO ARIPIPRAZOLU NA METABOLICKÉ PŘÍZNAKY U NEMOCNÝCH SCHIZOFRENIÍ LÉČENÝCH KLOZAPINEM

EFFECT OF ADJUNCTIVE TREATMENT WITH ARIPIPRAZOLE ON METABOLIC SYMPTOMS IN SCHIZOPHRENIA PATIENTS TREATED WITH CLOZAPINE

Kristýna Minářová^1,2, Jiří Masopust², Dita Protopopová-Kalnická², Radovan Malý³, Jan Bažant²

¹ Psychiatrické oddělení Nové Město nad Metují, Oblastní nemocnice Náchod
² Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové
³ I. interní kardioangiologická klinika LFUKaFN Hradec Králové

Práce byla podpořena projektem PRVOUK P37/03

SOUHRN

Minářová K, Masopust J, Protopopová-Kalnická D, Malý R, Bažant J. Vliv adjuvantně podávaného aripiprazolu na metabolické příznaky u nemocných schizofrenií léčených klozapinem

Léčba klozapinem je indikována zejména v případě farmakorezistentní schizofrenie. Nárůst hmotnosti a metabolické příznaky jsou častými nežádoucími účinky klozapinu. Popisujeme kazuistickou sérii 13 pacientů léčených kombinací klozapinu s aripiprazolem. Při ročním sledování jsme zaznamenali významný pokles hmotnosti a zlepšení psychopatologie. V souladu s literárními údaji a našimi výsledky nabízíme možnost této kombinace v případě, že klozapin nelze zaměnit za jiné antipsychotikum a pacient má některý z kardiovaskulárních rizikových faktorů.

Klíčová slova: aripiprazol, klozapin, schizofrenie, metabolické příznaky

SUMMARY

Minářová K, Masopust J, Protopopová-Kalnická D, Malý R, Bažant J. Effect of adjunctive treatment with aripiprazole on metabolic symptoms in schizophrenia patients treated with clozapine

Treatment with clozapine is indicated in the pharmacoresistant schizophrenia. Frequent adverse effects associated with clozapine include weight gain and metabolic adverse effects. We present a case series of 13 patients treated with the combination of clozapine and aripiprazole. After one year of follow-up we have observed a significant weight loss and alleviation of psychopathology in the treated individuals. In accordance with the literature we suggest the benefit of described combination in cases where the clozapine cant be switched to another antipsychotic and the patients already have some of the cardiovascular risk factors.

Key words: aripiprazole, clozapine, schizophrenia, metabolic symptoms

ÚVOD

Nemocní schizofrenií ve srovnání s obecnou populací umírají více než dvakrát častěji na kardiovaskulární onemocnění (KVO). U pacientů s psychózou je 1,5-2krát vyšší výskyt rizikových faktorů KVO - obezity diabetů, hypertenze, dyslipidémie a kouření. Na vyšší nemocnosti a úmrtnosti psychotických pacientů z důvodu somatického onemocnění oproti běžné populaci se vedle genetických předpokladů podílí jejich životní styl společně s vlivem antipsychotické terapie. Studie Tiihonena et al.¹ ukázala, že antipsychotika druhé generace (A2G) nejsou zdaleka jedinou příčinou zvýšené úmrtnosti. Pacienti užívající antipsychotika měli nižší mortalitu z jakékoliv příčiny než neléčení nemocní. Oproti očekávání byla s nejnižším rizikem mortality (celkové, z důvodu suicidia i z důvodu ischemické choroby srdeční) spojena léčba klozapinem. Nicméně tato studie ukázala, že délka života nemocných schizofrenií se sice mírně prodlužuje, ale nadále se zvyšuje rozdíl oproti normální populaci. U ostatních totiž, i přes epidemii obezity a diabetů ve světě, průměrná délka života roste.

Přestože klozapin díky vysoké antipsychotické účinosti² a antisuicidálnímu efektu³ snižuje celkovou mortalitu, jeho nežádoucí účinky vyžadují velkou pozornost.⁴

Léčba klozapinem může být spojena s kardiometabolickými nežádoucími účinky: nárůstem hmotnosti, hyperglykémií (případně vznikem diabetů mellitu 2. typu), dyslipidémií a hypertenzí.⁵ Obezita snižuje kvalitu života nemocných⁶ a jejich adherenci k léčbě.⁷

U pacientů léčených klozapinem je převod na jiné antipsychotikum z důvodu nárůstu hmotnosti a metabolických příznaků obtížný pro vysoké riziko relapsu psychózy. Dietní a režimová opatření většinou nemají dostatečný efekt vzhledem k přítomné symptomatice, nedostatečné motivaci, chyběni náhledu a omezené spolupráci nemocných i nízké dostupnosti somatické péče pro pacienty s diagnózou schizofrenie.

Racionální neurobiologické zdůvodnění a předpoklad účinnosti a snášenlivosti bez významného rizika interakcí má kombinace klozapinu s aripiprazolem.⁸ Aripiprazol ve většině případů nezvyšuje tělesnou hmotnost a nevede k dyslipidémií a je řazen mezi kardiálně a metabolicky "šetrná" antipsychotika.⁹ Některé kazuistiky¹⁰ a studie¹¹ ukazují příznivý vliv adjuvantně podávaného aripiprazolu na tělesnou hmotnost a lipidový metabolismus pacientů léčených klozapinem.

SOUBOR A METODIKA

Provedli jsme retrospektivní analýzu souboru 13 pacientů (ženy n = 4) léčených pro psychózu na Psychiatrické klinice FN v Hradci Králové kombinací aripiprazolu s klozapinem (tab. 1). Deset pacientů mělo diagnózu schizofrenního onemocnění (F 20.x) a tři schizoafektivní poruchy (F 25.x). Medián doby podávání klozapinu před nasazením aripiprazolu byl 36 měsíců. Všichni nemocní v souboru byli v invalidním důchodu. Aripiprazol byl přikombinován z důvodu nárůstu hmotnosti při léčbě klozapinem, rozvoje metabolických příznaků a sub kompenzaci psychózy ve smyslu přetrvávání pozitivní nebo negativní symptomatiky Sledovali jsme rizikové faktory pro kardiometabolická onemocnění: tělesnou hmotnost, BMI (Body Mass Index), hladinu celkového cholesterolu, LDL (low density lipoprotein) cholesterolu, HDL (high density lipoprotein) cholesterolu, index aterogenity (IA = cholesterol-HDL/HDL), TAG (triglyceridy) a glykémii. Zaznamenávali jsme popsané nežádoucí účinky adjuvantní terapie, dávku klozapinu a aripiprazolu a užití přídatné medikace (antidepresiva, stabilizátory nálady, benzodiazepiny). Psychopatologii jsme hodnotili pomocí stupnice CGI (Clinical Global Improvement). Nemocní byli vyšetřeni před započetím léčby aripiprazolem a dále po 3, 6 a 12 měsících. Ověřovali jsme předpoklad, že kombinovaná léčba povede ke snížení hmotnosti a zlepšení metabolických příznaků při hodnocení po 12 měsících. Demografická data, metabolické parametry a farmakoterapii jsme vyjádřili průměrem se směrodatnou odchylkou a mediánem. Vzhledem k nízkému počtu pacientů v souboru jsme použili data z posledního sledovaného hodnocení - LOCF (last observation carried forvard). Na zpracování rozdílu mezi hodnotami byl použit Wilcoxonův párový test a Znaménkový test, za signifikantní byl považován rozdíl na hladině významnosti p < 0,05.

VÝSLEDKY

Při posledním sledování (medián LOCF 12 měsíců) kombinované léčby jsme zaznamenali signifikantní pokles BMI (medián 31,5 vs. 29,14; p = 0,027), hmotnosti (medián 95 vs. 88; p = 0,027) a indexu aterogenity (medián 2,9 vs. 2, 6; p = 0,04; obr. 1 a 2). Významně se zvýšila glykémie (medián 5,3 vs 5,7; p = 0,019). U hladin celkového cholesterolu a TAG byl patrný trend ke snížení. Významně se nezměnily hladiny HDL a LDL. Došlo k celkovému klinickému zlepšení hodnoceného stupnicí CGI (medián 3 vs. 2; p = 0,004; obr. 3). Podrobné výsledky jsou uvedeny v tab. 2.

DISKUSE

Kombinace klozapinu s aripiprazolem nemá významné farmakokinetické interakce. Vysvětlení pro snížení hmotnosti a zlepšení metabolických příznaků při uvedené kombinaci můžeme hledat v odlišném ovlivnění dopaminových, histaminových a serotoninových receptorů oběma léky. Blokáda dopaminových receptorů je spojena s útlumem motoriky a poklesem aktivity a může vést k nárůstu hmotnosti. Léčba parciálním agonistou D₂ receptorů aripiprazolem dává předpoklad zvýšení aktivity a motivace ke zdravému životnímu stylu a stravování. Aripiprazol má slabší afinitu k histaminovým H₁ receptorům, jejichž blokáda vede k nárůstu hmotnosti. Aripiprazol je parciálním agonistou serotoninových 5-HT_2C receptorů ovlivňujících chuť k jídlu, klozapin naopak antagonistou. Při kombinované léčbě může dojít ke snížení vazby klozapinu na tento receptor.¹²

U nemocných v našem souboru došlo ke snížení hmotnosti a částečně se zmírnily metabolické příznaky. V několika případech bylo možné snížit dávku klozapinu. Pacienty z tohoto souboru nadále sledujeme. U dvou z nich se klozapin podařilo úplně vysadit. Snižování dávky bylo velmi pozvolné. V obou případech byl klozapin vysazen po 4 letech kombinované léčby. Oba pacienti jsou ve stabilizovaném stavu, není patrná pozitivní symptomatika a výrazně se zlepšily negativní příznaky. Zvýšení hladin glykémie bylo statisticky významné, ale ještě v rámci normálního rozmezí hodnot. Nežádoucí účinky jsme pozorovali u čtyř pacientů (dvakrát extrapyramidové příznaky, jedenkrát enuréza a akatize). Před zahájením adjuvantní terapie tři pacienti užívali antidepresiva a dva benzodiazepiny Na konci sledování kombinované léčby (LOCF 12 měsíců) nebylo třeba podávat žádnou přídatnou medikaci.

Limitacemi studie jsou retrospektivní uspořádání a malý počet pacientů v souboru. Psychopatologie pomocí stupnice CGI byla hodnocena retrospektivně podle popisu stavu v dokumentaci ošetřujícím lékařem, který nemocné dlouhodobě léčil.

Naše výsledky jsou v souladu s již publikovanými daty. V šestitýdenní studii Hendersona¹³ došlo k významnému snížení hmotnosti, BMI, hladiny cholesterolu a TAG beze změn ve skóre PANSS. Jiná práce zahrnující 62 pacientů naopak ukázala vliv adjuvantní terapie aripiprazolem na negativní příznaky a pokles hladin TAG a prolaktinu.¹⁴ Ve dvojitě slepé randomizované studii Fleischhackera et al.¹¹ se oproti placebu významně snížily hmotnost (-2,53 vs. -0,38 kg; p < 0, 001) a BMI, zmenšil se obvod pasu, poklesly hladiny cholesterolu a LDL. Nebyly signifikantní změny ve skóre PANSS, ale pouze v CGI. Recentní italské studie prokázaly celkové zlepšení psychopatologie, funkčních schopností a metabolických parametrů během kombinované léčby klozapinu s aripiprazolem.^15,16 V jednoroční prospektivní studii došlo vedle zlepšení metabolických parametrů také ke zlepšení pozitivních, negativních, afektivních příznaků a obsedantně-kompulzivní symptomatiky Při adjuvantní léčbě aripiprazolem se navíc zlepšilo subjektivní prožívání antipsychotické léčby¹⁷ V uvedených pracích nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické interakce, ojediněle se vyskytly extrapyramidové příznaky.

Některé kazuistiky a studie popisují účinnost kombinované léčby aripiprazolem a klozapinem u farmakorezistentní schizofrenie či schizoafektivní poruchy, u psychotické fáze bipolární poruchy nebo obsedantně-kompulzivních příznaků u nemocných schizofrenií.^18,19,20 Další výzkum ukáže, zda se jedná o možné další indikace uvedené kombinace antipsychotik.

ZÁVĚR

Adjuvantní podání aripiprazolu ke klozapinu může být účinnou a bezpečnou léčbou u nemocných s nárůstem hmotnosti, metabolickými příznaky a přetrvávající psychotickou symptomatikou. Tyto změny jsou předpokladem pro lepší subjektivní prožívání antipsychotické léčby, adherenci k léčbě a zlepšení kvality života nemocných. K potvrzení dosavadních nálezů budou potřeba další randomizované kontrolované studie.

LITERATURA

1. Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009; 374: 620-627.
2. McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS et al. Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 2006; 163: 600-610.
3. Kerwin RW, Bolonna AA. Is clozapine antisuicidal? Expert Rev Neurother 2004; 4: 187-190.
4. Nielsen J, Damkier P, Lublin H, Taylor D. Optimizing clozapine treatment. Acta Psychiatr Scand 2011; 123: 411-422.
5. Meltzer HY. Clozapine: balancing safety with superior antipsychotic efficacy Clin Schizophr Relat Psychoses 2012; 6: 134-144.
6. Allison DB, Mackell JA, McDonnell DD. The impact of weight gain on quality of life among persons with schizophrenia. Psychiatr Serv 2003; 54: 565-567.
7. Weiden PJ, Mackell JA, McDonnell DD. Obesity as a risk factor for antipsychotic noncompliance. Schizophr Res 2004; 66: 51-57.
8. Englisch S, Zink M. Combined antipsychotic treatment involving clozapine and aripiprazole. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 1386-1392.
9. Taylor D, Paton C, Kapur S. Prescribing guidelines in psychiatry. 11^th ed. London: Willey-Blackwell 2012; 666.
10. Masopust J, Tůma I, Libiger J. Adjunctive aripiprazole decreased metabolic side effects of clozapine treatment. Neuro Endocrinol Lett 2008; 29: 435-437.
11. Fleischhacker WW, Heikkinen ME, Olié JP et al. Effects of adjunctive treatment with aripiprazole on body weight and clinical efficacy in schizophrenia patients treated with clozapine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 1115-1125.
12. Mossaheb N, Spindelegger C, Asenbaum S, Fischer P, Barnas C. Favourable results in treatment-resistant schizophrenic patients under combination of aripiprazole with clozapine. World J Biol Psychiatry 2010; 11: 502-505.
13. Henderson DC, Kunkel L, Nguyen DD et al. An exploratory open-label trial of aripiprazole as an adjuvant to clozapine therapy in chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2006; 113: 142-147.
14. Chang JS, Ahn YM, Park HJ et al. Aripiprazole augmentation in clozapine-treated patients with refractory schizophrenia: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2008; 69: 720-731.
15. De Risio A, Pancheri A, Simonetti G et al. Add-on of aripiprazole improves outcome in clozapine-resistant schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35: 1112-1116.
16. Muscatello MR, Bruno A, Pandolfo G et al. Effect of aripiprazole augmentation of clozapine in schizophrenia: A double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res 2011; 127: 93-99.
17. Chang JS, Lee NY, Ahn YM, Kim YS. The sustained effects of aripiprazole - augmented clozapine treatment on the psychotic symptoms and metabolic profiles of patients with refractory schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2012; 32: 282-284.
18. Hsu WY, Lee CI, Chiu NY, Kahn DA. Aripiprazole in treatment-refractory schizophrenia. J Psychiatr Pract 2009; 15: 221-226.
19. Benedetti A, Di Paolo A, Lastella M et al. Augmentation of clozapine with aripiprazole in severe psychotic bipolar and schizo affective disorders: a pilot study. Clin Pract Epidemiol Ment Health; 2010; 6: 30-35.
20. Englisch S, Esslinger C, Inta D et al. Clozapine-induced obsessive-compulsive syndromes improve in combination with aripiprazole. Clin Neuropharmacol 2009; 32: 227-229.

Celá stať v dokumentu PDF

Čes a slov Psychiatr 2013;109(1): 7 -10

Zpět