Česká a slovenská psychiatrie

Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

GENETICKÝ POLYMORFISMUS HISTAMIN N-METYLTRANSFERÁZY VE VZTAHU K BEHAVIORÁLNÍ REAKCI NA ADITIVA V POTRAVĚ

GENETIC POLYMORPHISM OF HISTAMINE N-METHYLTRANSFERASE IN RELATION TO THE BEHAVIORAL RESPONSE TO ADDITIVES IN FOOD

Ivana Drtílková

Psychiatrická klinika FN Brno

SOUHRN

Drtílková I. Genetický polymorfismus histamin N-metyltransferázy ve vztahu k  behaviorální reakci na aditiva v potravě

Nebylo prokázáno, že umělé přísady stravy jsou příčinou ADHD, avšak některé studie ukazují, že určitá umělá barviva a konzervanty v potravě mohou být příčinou zhoršení hyperaktivního chování u některých dětí. Stevenson et al.12 sledovali ve dvojitě slepé, zkřížené studii s placebem účinek dvou směsí umělých barviv a benzoátu sodného podávaných v ovocném nápoji 297 dětem ze vzorku obecné populace. Nežádoucí účinek přídavků stravy na ADHD symptomy byl ovlivňován degradací histaminu v důsledku genetického polymorfismu HNMT T939C a Thrl05Ile. Varianty genů ovlivňující aktivitu histaminu mohou vysvětlit inkonzistentní výsledky mezi předchozími studiemi.

Klíčová slova: ADHD, umělé přísady stravy, genetika, histamin

SUMMARY

Drtílková I. Genetic polymorphism of histamine N-methyltransferase in relation to the behavioral response to additives in food

There's no evidence that food additives cause attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), but some studies show that certain food colorings and preservatives may cause or worsen hyperactive behavior in some children. Stevenson et al.12 studied in a double-blind, placebo controlled crossover trial that involved two food color additives and sodium benzoate mixtures in fruit drink administred to a general community sample of 297 children. The adverse effect of food additives on ADHD symptoms was moderated by histamine degradation gene polymorphisms of histamine N-methyltransferase (HNMT T939C and Thrl05Ile). Variations of genes influencing the action of histamine may explain the inconsistency of results in previous studies.

Key words: ADHD, additives, genetics, histamine


ÚVOD

Od 80. let 20. století, kdy popsal dr. Benjamin Feingold1 zmírnění hyperaktivního chování u dětí po vyloučení syntetických barviv a přírodních salicylátů ze stravy, je diskutován možný vztah aditiv v potravě k ADHD a v klinických studiích ověřován efekt různých dietních omezení. V pěti zemích tří kontinentů proběhly kontrolované studie srovnávající efekt omezující diety s  placebem, které však trpěly nedostatečnou selekcí při zařazování vhodných subjektů a v praxi často selhaly při snaze omezit příliš široké spektrum jídla. Na rozdíl od výrazného efektu, který pozoroval Feingold (zlepšení > 50 %), efekt omezující diety v těchto studiích kolísal mezi 5 a 15 %, u malých, tříletých dětí kolem 30 %.

Dosud je některými praktiky doporučována oligoantigenní dieta (Few Foods Diet), zejména pro předškolní děti s ADHD, s projevy iritability, somatickými symptomy, poruchami spánku a příznaky atopie. Ve Spojených státech Feingoldova společnost (Feingold Association of United States) doporučuje pro hyperaktivní děti eliminační dietu, při které jsou ze stravy vyloučena následující aditiva:

Vedle eliminačních diet jsou doporučovány také různé suplementační diety, s  cílem teoreticky podpořit neurogenezi a maturaci CNS nebo nahradit nedostatek některých neurotransmiterů a prvků, které jsou (podle některých studií), u  dětí s ADHD deficitní. Jedná se většinou o různé doplňky stravy:

Je nutné zdůraznit, že žádná z eliminačních nebo suplementačních diet není oficiálně schválená odbornými psychiatrickými společnostmi jako léčba ADHD založená na důkazech a není obsažena v doporučených postupech léčby.

Vztah hyperaktivity a aditiv nepotvrdili Kavale a Forness2 v  metaanalýze 23 starších studií. V roce 1982 Americký národní ústav zdraví (American National Institute of Health - NIH) vyhodnotil práce v této oblasti tak, že omezení ve složení stravy pomáhá jen malému procentu hyperaktivních dětí.3 K nejasnému vztahu mezi hyperaktivitou a cizorodými složkami potravy se vrátily i některé studie v poslední dekádě.

V roce 2004 Shab et al.4 v metaanalýze dvojitě slepých studí dospěli ke zjištění, že u jedinců, kteří ve zkříženém pokusu nedostávali stravu s  přídavkem umělých barviv, došlo ke zlepšení chování, které bylo v průměru srovnatelné s 30-50% efektem medikamentózní léčby. Příznivý efekt byl však patrný nejen u dětí s ADHD, ale také u dětí "zdravých".

V další, dvojitě slepé studii5 byly výsledky velmi inkonzistentní, některé děti reagovaly zhoršeným chováním, jiné sporně, na jiné neměly tyto látky žádný vliv. Změny v chování v závislosti na dietě pozorovali pouze rodiče, nebyly však potvrzeny klinickým vyšetřením.

Zajímavé výsledky přinesly dvě nedávné navazující, dvojitě slepé kontrolované studie s placebem ze Southamptonu. V první studii6 v roce 2007 byla hodnocena pouze klinická odezva po zátěži aditivy, ve druhé studii v roce 201011 byla korelována klinická reakce s výsledky molekulárně genetické analýzy souboru. Zejména výsledky druhé studie přinesly nové podněty a témata k diskusi.

METODA A VÝSLEDKY 1. KLINICKÉ STUDIE

V roce 2007 Mc Cann et al.6 v dvojitě slepé, placebem kontrolované studii zkoumali reakci 260 dětí ze Southamptonu, které dostávaly zkříženě dva druhy nápojů s additivy

V první skupině bylo 153 dětí ve věku 3-4 let a ve druhé 144 dětí ve věku 8-9 let. Zařazení do souboru nebylo podmíněno přítomností symptomů ADHD.

Po týdnu s normální stravou byla cílená aditiva a benzoát vyloučeny ze stravy. Následovala 6týdenní perioda, ve které byl sledován výskyt nebo ústup symptomů hyperaktivity při aplikaci tří druhů nápojů (směs A, směs B a směs s placebem, ve dvojitě slepém uspořádání. Směs A obsahovala: žluť SY (E110), tartrazin (E102), azorubin (E122), košenilovou červeň A (E124). Směs B obsahovala: žluť SY (El 10), chinolinovou žluť (E104), azorubin (E122), červeň alluru (E129). Obě směsi navíc obsahovaly konzervační látku benzoát sodný, který byl použit i  v předchozích studiích.

Symptomy hyperaktivity byly sledovány u mladších dětí pomocí škály ADHD RA-IV7 (verze pro učitele) a škálou Abbreviated Weiss-Verry-Petters8 hodnocenou rodiči. Třetí škálou byla Classroom Observation Code9 hodnotící chování. Každé dítě bylo hodnoceno 24 minut každý týden. U starších dětí byl mimo uvedené 3 škály použit také Connors Continuous Performance Test II 10 cílený na hodnocení pozornosti.

Na zátěž aditivy reagovaly pouze některé děti, bez ohledu na to, zda měly před experimentem diagnózu ADHD. Směs A ve srovnání s placebem provokovala nežádoucí projevy v chování u 3letých dětí (effect size 0,20 [95% CI 0,01?0, 39], p = 0,044), tento vztah však nebyl prokázán u směsi B. U 8/9letých dětí byl patrný signifikantní vliv na chování jak u směsi A (0,12 [0,02?0,23], p = 0,023), tak u směsi B (0,17 [0,07-0,28], p = 0,001). Autoři z výsledků vyvodili závěr, že umělá barviva a konzervárny (sodium benzoát) ve stravě zvyšují úroveň hyperaktivity u dětí v celkové populaci, nikoli jen u jedinců s  ADHD, v reakci na aditiva jsou však velké interindividuální rozdíly.

METODA A VÝSLEDKY 2., MOLEKULÁRNĚ GENETICKÉ STUDIE

Rozdíly v reakci na adititiva v potravě, které byly zjištěny ve studii v  Southamptonu, se pokusili vysvětlit autoři recentní studie11 v roce 2010, kteří podrobili genetické analýze původně sledovaný soubor jedinců. Jejich cílem bylo potvrdit hypotézu, že variabilní reakce na aditiva může souviset s  geneticky podmíněnou alergickou dispozicí, při které imunitní systém začne produkovat specifické látky na potlačení alergenů a uvolňovat histamin. Předpokládali, že genetický polymorfismus, který ovlivňuje degradaci histaminu, může u některých jedinců způsobit zvýšenou senzitivitu na některé cizorodé látky v potravě a vzhledem k zastoupení a aktivitě histaminových receptorů v  mozku je možné očekávat i behaviorální účinky.

Těla histaminergních neuronů jsou uložena v ncl. tuberomamillaris hypotalamu a  jejich axony inervují téměř všechny části CNS. Regulují obecné aktivity mozku (úroveň stavu bdělosti či energetický metabolismus). Histaminové H3-receptory jsou přítomny převážně v mozku, působí v CNS jako presynaptické receptory, inhibují výlev a syntézu histaminu a také mohou účinkovat jako heteroreceptory, kontrolující výlev dalších neurotransmiterů.

Efektivně fungující histaminový systém umožňuje účinné a včasné vyplavení histaminu z organismu. Katabolismus histaminu v mozku probíhá téměř výhradně přes jeho metylaci histamin N-metyltransferázou (HNMT). Pokud však gen HNMT kóduje protein, který je méně výkonný (polymorfismus HNMT), je narušena clearens a degradace histaminu, což může být příčinou zvýšené vulnerability k  různým alergickým reakcím.12

Ve studii byly zkoumány dvě skupiny genů, ty, které ovlivňují neurotransmise katecholaminů: dopaminový přenašeč (DAT1), dopaminový receptor D4 (DRD4), adrenergní receptory (ADRA1, ADRA2) a katechol-O-metyl-transferáza (COMT). Polymorfismy těchto genů nejčastěji prokázaly v molekulárně-genetických studiích souvislost s ADHD (COMT Vall08Met, ADRA2A C1291G, DRD4 rs740373 a  DAT1). Mimo to, s cílem ověřit histaminovou hypotézu, byly také analyzovány geny pro histamin N-metyltransferázu (HNMT Thrl05Ile, HNMT T939C). Jednalo se o jednobodové polymorfismy (single nucleotid polymorphism - SNP), při kterých došlo k záměně threoninu za isoleucin v poloze 105 v proteinové sekvenci histamin N-metyltransferázy (HNMTThrl05Ile) a k záměně tyminu za cytosin v  poloze 939 sekvence DNA genu pro histamin N-metyltransferázu (HNMT T939C).

Výsledky ukázaly, že zvýšení hyperaktivity po zátěži jen minimálně souviselo s  polymorfismy "katecholaminergních" genů, jejichž určité varianty jsou považovány za specifický, rizikový faktor v etiopatogenezi ADHD. Pouze ve skupině starších dětí 8/9 let byl nalezen vztah (p = 0,05) k výskytu krátké formy (S) alely DAT1. V obou věkových skupinách nebyl prokázán vztah mezi reakcí na zátěž a genotypy COMT Vall08Met, ADRA2A C1291G a DRD4 rs740373.

Podstatně významnější vztah byl prokázán u obou věkových skupin ke genetickým polymorfismům histamin N-metyltransferázy (HNMT Thrl05Ile, HNMT T939C). U  tříletých dětí směsi A i B zvýšily hyperaktivitu u dětí s absencí alely T HNMT Thrl05Ile (p = 0,04) i s absencí alely C HNMT T939C (p = 0,06). Ve skupině starších dětí směs A zvýšila hyperaktivitu u jedinců s absencí alely C HNMT T939C (p = 0,02) a směs B zvýšila hyperaktivitu u jedinců s absencí alely T HNMT Thrl05Ile (p = 0,05) i u jedinců s absencí alely C HNMT T39C (p = 0,03). Zvýšení hyperaktivity nebylo selektivně vázáno na jedince s ADHD, bylo pozorováno i u dětí "zdravých".

DISKUSE

Výsledky Stevensonovy studie ukazují na možný vztah mezi reakcí na aditiva v  potravě a některými polymorfismy histaminových genů, konkrétně u jedinců s  absencí alely T a C genů histamin N-metyltransferázy. Tento genetický polymorfismus, který negativně ovlivňuje degradaci histaminu, pravděpodobně může u některých jedinců způsobit zvýšenou senzitivitu na přítomnost určitých cizorodých látek v potravě, která se může projevit v behaviorální oblasti jako zvýšení hyperaktivity.

Také jiní autoři připomínají, že podle některých výzkumů se u dětí s  alergickými projevy (např. astmatem) vyskytují častěji různé behaviorální problémy, včetně symptomů ADHD.13,14 V roce 2010 vstoupilo v platnost nařízení Evropské komise, které potravinářům zakazuje používat šest umělých přísad. Konkrétně jde o látky E102, E104, E110, E122, E124 a E129; pokud tato barviva (tartrazin, chinolinová žluť, žluť SY, azorubin, košenilová červeň, červeň allura) výrobce použije, musí na obal umístit upozornění, že mohou nepříznivě ovlivňovat činnost a pozornost dětí.

Rovněž v preklinických studiích bylo pozorováno, že histaminový systém je úzce spojen s kognitivními procesy, protože aktivita centrálních histaminových H3 receptorů u myší inhibovala proces učení, zvyšovala hyperaktivitu a  podporovala uvolňování dopaminu ve frontálním kortexu.15

V preklinických studiích bylo také zjištěno, že metylfenidát a atomoxetin, které jsou účinnými léky u ADHD, ovlivňující především dopaminergní a  noradrenergní systém, částečně zasahují také do metabolismu histaminu. Liu et al. pozorovali u krys s genetickým modelem ADHD, že atomoxetin zvýšil extracelulární hladiny histaminu v prefrontálním kortexu, což je region významně zapojený v patofyziologii ADHD.16 Atomoxetin významně zlepšil v  experimentu kognitivní schopnosti (učení a paměť) u pokusných zvířat. V další studii17 bylo pozorováno, že metylfenidát i atomoxetin způsobily u krys výrazné zvýšení extracelulárních hladin histaminu, který má významnou roli v  modulaci učení, paměti a pozornosti. I když je zlepšení těchto symptomů při léčbě ADHD téměř výhradně dáváno do souvislosti s ovlivněním katecholaminů, autoři se domnívají, že uvolnění histaminu se může částečně podílet na efektu těchto preparátů.

Gemkov18 předpokládá, že v budoucnosti nelze vyloučit potenciální využití antagonistů histaminových H3 receptorů v léčbě některých poruch, včetně ADHD. Biofarmaceutická společnost Athersys (Cleveland ve státě Ohio a Leuven, Belgie), pracuje na vývoji nových tříd léčiv, určených ke zvýšení bdělosti a  kognitivních schopností (u narkolepsie, kognitivní poruchy, ADHD…). Jedná se o přípravu více tříd vysoce selektivních a účinných blokátorů receptorů H3, regulujících hladinu histaminu a dalších neurotransmiterů v určitých oblastech mozku, které hrají bezprostřední roli v regulaci spánku, pozornosti a  kognitivního výkonu. Cílem je vyvinout nestimulační preparát, který je nenávykový bez nežádoucích účinků typických pro stimulancia.

ADHD je řazena, stejně jako Touretteův syndrom nebo dětský autismus, mezi neurovývojové poruchy. U všech těchto onemocnění jsou nalézány různé odchylky vývoje CNS a současné molekulárně genetické studie se na základě společných či příbuzných genetických nálezů u těchto poruch snaží teoreticky vysvětlit jejich etiopatogenezi a specifikovat neurovývojové abnormity.

Fernandez et al.19 v roce 2011 publikovali výsledky molekulárně genetické studie, která identifikovala rozdíly ve výskytu dysfunkčních variant histaminových genů u 460 pacientů s Touretteovým syndromem a 1131 kontrolních subjektů. Analýza ukázala zvýšený počet variant počtu kopií (copy number variation) genů histaminového receptorů (subtyp 1 a 2), jejichž výskyt zvyšuje riziko narušení relevantních signálních drah modulujících vývoj synaptických struktur a funkčních procesů během maturace CNS. Mimo to, autoři upozorňují na částečné překrývání výsledků genetické analýzy u Touretteova syndromu s dříve popsanými nálezy u pacientů s poruchami autistického spektra.

ZÁVĚR

Výsledky dosavadních studií zatím nedaly definitivní odpověď na vztah umělých barviv, aromát a konzervantů v potravě k etiopatogenezi hyperkinetické poruchy / ADHD u dětí. Ve Stevensonově studii nebyla srovnávána citlivost na zátěž aditivy u podskupin dětí s přítomností nebo nepřítomností ADHD. Výsledky však ukazují, že aditiva a konzervanty v potravě pravděpodobně mohou vyvolávat behaviorální změny u disponovaných jedinců, s určitými polymorfismy histaminových genů, které jsou příčinou alergie nebo intolerance na různé cizorodé látky. Výsledky preklinických studií, které potvrzují vztah histaminového systému s kognitivními procesy, a snahy o vývoj preparátů na bázi blokátorů H3 receptorů mohou potenciálně rozšířit možnosti léčby některých behaviorálních a kognitivních poruch ve specifické populaci.

LITERATURA


Celá stať v dokumentu PDF
Čes a slov Psychiatr 2012;108(2): 84 -87

Zpět