Česká a slovenská psychiatrie

Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

původní práce / original article

FARMAKOGENETIKA ADHD

PHARMACOGENETICS OF ADHD

Radek Ptáček1. Hana Kuželová1,2, Milan Macek jr.2

1Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
2Ústav biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol, Praha

Podpořeno MZOFNM2005.

SOUHRN

Ptáček R, Kuželová H, Macek M jr. Farmakogenetika ADHD

Genetická podstata ADHD je v současné době velmi studovaným tématem. Ačkoli jsou známy základní kandidátní geny a jejich varianty, které se podílejí na rozvoji této poruchy, poznatky jsou spíše teoretické, dosud bez významnějšího přínosu pro klinickou praxi. Významnou úlohu by tyto nálezy mohly sehrát v  oblasti farmakogenetiky Predikce odpovědi na léčbu by usnadnila výběr a  plánování léčby pacientům s ADHD, a tím zajistila cílenou kauzální farmakoterapii.

Klíčová slova: ADHD, farmakogenetika, stimulancia, genetické varianty

SUMMARY

Ptáček R, Kuželová H, Macek M jr. Pharmacogenetics of ADHD

Genetical foundations of ADHD are being studied extensively. Although candidate genes and their polymorphisms contributing to the development of the disorder are known. Practical applications are still missing. Pharmacogenetics represent of possible practical application with strong clinical value. Possibility to predict and plan case sensitive application of medication would be very use-full in the practice. The article gives basic overview of actuall findings in the area of pharmacogenetics of ADHD.

Key words: ADHD, pharmacogenetics, stimulancia, genetic polymorphism


ÚVOD

ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) je porucha, která se vyznačuje nadměrnou aktivitou, nepozorností a impulzivitou. Porucha se projevuje v  průběhu vývoje dítěte v podobě nedostatků v oblasti kognitivních a  percepčně-motorických funkcí, v oblasti regulace afektů a emotivity a také v  sociálním přizpůsobení.

ADHD je modelovou poruchou pro interakci mezi faktory genetickými, neurobiologickými a zevními epigenetickými. Na vzniku poruchy se dle dosavadních studií podílí řada genů. Mezi hlavní kandidátní geny patří zejména geny dopaminergního, noradrenergního, serotoninergního a GABAergního systému. Nejdůležitější kandidátní geny jsou dopaminergní geny pro dopaminový transportér (DAT) a dopaminové receptory (DRD1, DRD4, DRD5) a monoaminooxidázu A (MAO-A). Výzkum se v současné době zaměřuje zejména na geny DRD4, DAT, DRD5, DBH, 5HTT, HTR1B, SNAP25, DRD2, DRD3, MAO, ADR2A, GABA A3 a GABA B3.5

Při léčbě ADHD se uplatňují farmakologické i nefarmakologické postupy. Farmakoterapii první volby jsou stimulancia, nejčastěji metylfenidát a  amfetamin. Stimulancia inhibují transport dopaminu (presynaptický uptake dopaminu), což vede ke zvýšení dopaminu na synaptické štěrbině. Pozitivní účinky stimulancií u dětí s hyperkinetickým syndromem dokládá řada studií, dle kterých je účinnost v různé míře zaznamenána až u 70 % dětí a adolescentů s ADHD.

I přes tuto skutečnost existuje poměrně vysoká variabilita v odpovědi na léčbu, v optimálním dávkování a rychlosti nástupu účinku. Dále nejsou konsistentně stanoveny postupy, které by předpověděly reakci na léčbu a stanovily optimální dávkování. Plánování léčby je tak často určeno pouze empiricky a na základě klinických zkušeností lékaře.

Variabilita v odpovědi na léčbu je s vysokou pravděpodobností způsobena právě genetickými faktory, které jsou předmětem prvních farmakogenetických studií u  ADHD, které ovšem zatím přinášejí značně nekonzistentní výsledky.

V České republice takový výzkum zatím nebyl uskutečněn.

Principem farmakogenetiky je studium kandidátních genů, vztah specifických genetických variant, které ovlivňují metabolismus léčiv za účasti enzymů, receptorů a transportérů, a citlivosti k nepříznivým účinkům medikace nebo nedostatečné odpovědi na léčbu. Studie kandidátních genů u ADHD potvrdily řadu genetických variant podílejících se na rozvoji této poruchy. O tom, jak se pak tyto varianty podílejí na odpovědi na léčbu, je však zatím zjištěno velmi málo.

GENETICKÉ VARIANTY A VÝZNAM PRO FARMAKOGENETIKU

Následující genetické varianty jsou doposud nejvíce zvažovány a sledovány v  souvislosti s odpovědí na léčbu u pacientů s ADHD, a to především z hlediska jejich role, zejména v dopaminergním systému.

DRD4 - gen pro dopaminový receptor 4

Gen pro dopaminový receptor DRD4 je gen s vysokým stupněm genetické variability ovlivňující postsynaptické působení dopaminu. Repetitivní úsek (48 párů bazí; bp) je důležitý při kódování čtvrté cytoplazmické smyčky ("loop") odpovědné za stavbu guanine-nukleotidových proteinů. Existuje velmi variabilní počet těchto repetic.

V souvislosti s ADHD byl popsán častější výskyt repetitivní alely (7x) úseku variabilních tandemových repetic v kódujícím úseku genu. Tato alela byla nalezena u 41 % ADHD pacientů ve srovnání s 21 % u kontrol. Nález této repetitivní alely je nejvíce publikačně replikovaným nálezem ve studiích genetických variant u ADHD.8 In vitro studie prokázaly, že "7x" repetitivní alela způsobuje nižší odpověď na dopamin. Tyto nálezy poukazují na možnou významnou roli v oblasti farmakogenetiky, kde je uváděna souvislost s  přítomností této repetice a sníženou odpovědí na léčbu stimulancii.12

DAT - gen pro dopaminový transportér

Gen pro dopaminový transportér DAT (SLC6A3) je dalším kandidátním genem u ADHD, který se podílí na dopaminergní transmisi. V oblasti variant tohoto genu je opět studován počet tandemových repetic. Asociace mezi ADHD a výskytem 10 repetic (480 bp) variabilních tandemových repetic (VNTR) ve 3' nepřekládané oblasti byla mnohokrát potvrzena. Signifikantně vyšší byl i počet homozygotů s  10/10 DAT9 Četné zobrazovací studie neurálního systému u ADHD ukázaly zvýšenou hustotu dopaminových transportérů ve striatu. Jedinci s  polymorfismem 10 repetic mají přibližně o 50 % větší denzitu v této oblasti než jedinci s jinými genotypy.

DAT je i kandidátním genem pro farmakologické studie. Význam genu DAT souvisí s mechanismem účinku stimulancií, která blokují dopaminový transportér kódovaný tímto genem a tím zvyšují koncentraci dopaminu v synaptické štěrbině. Dle studií jedinci s homozygotní konstitucí pro alelu 10 vykazují horší odpověď na léčbu stimulancii,3 nicméně výsledky v této oblasti nejsou dosud jednoznačné.4,12

ADRA 2A - gen pro adrenergní a2A-receptor

V genu ADRA 2A se vyskytuje jednonukleotidový polymorfismus v promotorové oblasti C-1291G SNP, který vytváří místo pro restrikční enzym Mspl. Přítomnost tohoto polymorfismu je asociována s ADHD21 a prokazuje tak důležitou roli noradrenergního systému v jeho etiologii. Tento polymorfismus je však také spojován s lepší odpovědí na léčbu stimulancii.16 Studie na zvířecích modelech prokázaly, že ct2-noradrenergní receptory zprostředkovávají působení metylfenidátu, za účasti ct2-adrenoceptorních antagonistů blokujících účinek metylfenidátu.

COMT - gen pro katechol-O-metyl transferázu

Katechol-O-metyl transferáza je důležitým enzymem v procesu degradace katecholaminů, tedy dopaminu, epinefrinu a norepinefrinu. Jednonukleotidová varianta (SNP) Val158Met v tomto genu má za následek čtyřnásobně rychlejší katabolizaci dopaminu a tím redukci dopaminergní stimulace postsynaptického neuronu. Tento polymorfismus je asociován s ADHD14 a může ovlivňovat i  působení stimulancií.

SNAP 25 - synaptosomal-associated protein

Poměrně neprostudovaný gen v souvislosti s ADHD je gen pro protein SNAP25, neuron-specifický protein podílející se na uvolnění katecholaminů. Studiemi byla potvrzena asociace mezi dvěma SNP variantami T1069C a T1065G a ADHD. 1,11 Výše uvedené varianty ovlivňují dopaminergní, serotonergní a  noradrenergní transmisi a také odpověď na léčbu.

Nejlépe zpracované výsledky poskytují studie sledující odpovědi metylfenidátu v souvislosti s dopaminovým transportérem (DAT)7,20 a dopaminovým (DRD4) receptorem.8,19 V obou případech polymorfismu se jedná o variabilní počet tandemových repetic. Jedinci s 10 repeticemi pro DAT a nebo se 7 repeticemi pro DRD4 (v homozygotním stavu) vykazují horší odpověď na léčbu a vyskytují se u nich více vedlejší účinky léčby.

Dle studií jsou také geny pro adrenergní (2A)-receptor ADRA2A, katechol-O-metyltransferázu COMT a synaptosomal-associated protein 25 kDa SNAP25 pozitivně asociovány s odpovědí na léčbu stimulancii a také s výskytem vedlejších účinků léčby. Studie těchto polymorfismů však nejsou jednotné a  některé z nich naopak tyto souvislosti neprokazují.

Žádné asociace naopak dosud nebyly shledány u genu pro dopaminový receptor D2 (DRD2),6 nikotin acetyl-cholinový a4-receptor (CHRNA4), serotoninový receptor 5-HT1B a 5-HT2A (HTR1B, HTR2A) a serotoninový transportér (SLC6A4).6 Přehled výsledků diskutovaných studií podává tab. 1.

Výsledky dosavadních studií ukazují, že pravděpodobně existují četné genetické souvislosti s variabilitou v odpovědi na léčbu, ale i s výskytem vedlejších účinků léčby. Některé časté varianty spojené s ADHD zároveň také snižují odpověď na léčbu (např. DRD4 alela se 7 repeticemi), jiné naopak úspěšnost léčby zvyšují (např. ADRA 2A snp A-1291 C > G). Ve vztahu k jiným variantám byl rovněž zjištěn nižší výskyt vedlejších účinků léčby (např. SNAP 25 T1065G).

Farmakogenetické studie jsou nezbytné pro porozumění variabilitě v odpovědi na léčbu u dětí s ADHD a zlepšení postupů léčby. Dosavadní farmakogenetické studie si však protiřečí zejména z důvodů odlišné charakteristiky jednotlivých studií, dávkování léčiv a kritérií měření/pozorování. Smysluplné závěry a  pokrok v oblasti farmako-genetiky ADHD přinesou až studie zahrnující dostatečně velký soubor probandů, využívající standardizovaný postup. Pro ucelené závěry je třeba nadále sledovat také enzymy metabolizující léčiva a  široké spektrum stimulačních i nestimulačních léčiv.

Na základě metodologické analýzy dostupných studií doporučujeme pro budoucí farmakogenetické studie ADHD zvážit tyto body:

Česká a slovenská psychiatrie

ZÁVĚR

Studium genetických variant, které se podílejí na rozvoji ADHD, je v současné době aktuální. Přestože je sledovaný soubor kandidátních genů a jejich variant velký a vzhledem k tomu, že nalezené asociace jsou nadějné, dosavadní výsledky rozšiřují naše poznání spíše na teoretické úrovni. Nicméně potenciál dalšího výzkumu v oblasti farmakogenetiky je značný.

Farmakogenetika u ADHD je stále ještě v časném stadiu a další výzkum je nezbytný před tím, než budou poznatky použity v klinické praxi, pokud bude dodržena standardizovaná metodika. Příslibem farmakogenetiky u ADHD je rozvinutí individuálního přístupu k medikaci, zlepšení dávkování i plánování léčby, snížení rizika nízké účinnosti a rozvoje nežádoucích účinků léčby.

LITERATURA


Celá stať v dokumentu PDF
Čes a slov Psychiatr 2010;106(4): 226 -229

Zpět