Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

kazuistika / case report

ISSN 1212-0383

ARIPIPRAZOL V OFF-LABEL INDIKACI LÉČBY TOURETTOVA SYNDROMU

OFT-LABEL INDICATION OF ARIPIPRAZOLE IN THE TREATMENT OF TOURETTE SYNDROME

Ivana Drtílková, Pavel Theiner

Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno

SOUHRN

Drtílková I, Theiner P. Aripiprazol v off-label indikaci léčby Tourettova syndromu

Pro léčbu jedinců se závažnými a velmi závažnými tiky by měl být použit z nových atypických antipsychotik risperidon, nebo klasická neuroleptika, jako je haloperidol. Olanzapin, ziprasidon a quetiapin prokázaly efekt v malých studiích. Aripiprazol, označovaný jako stabilizátor dopaminového a serotoninového systému a parciální agonista D₂-receptoru, se v poslední době ukázal být rovněž účinný v supresi tiků. Je zajímavé, že vedle typických neuroleptik byli v léčbě tiků účinní také D₁/D₂-agonisté, jako je pergolid. Specifická medikace pro terapii jedinců s lehkými a středně závažnými tiky zahrnuje clonidin a guanfacin, které však nejsou v současnosti v České republice dostupné.

Klíčová slova: tiky, Tourettův syndrom, farmakoterapie, aripiprazol.

SUMMARY

Drtílková I, Theiner P. OFT-LABEL INDICATION OF ARIPIPRAZOLE IN THE TREATMENT OF TOURETTE SYNDROME

For individuals with moderate to severe tics, the newer atypical neuroleptics such as risperidone or older traditional neuroleptics such a haloperidole indicated. Olanzapine, ziprasidone, and quetiapine have shown promise in small studies. More recently, aripiprazole, described as a stabilizer of the dopamine/serotonin system, and showing D₂ receptor partial agonism have been shown to be effective in suppressing tics. Interestingly, aside from typical neuroleptics, D₁/D₂ agonists such as pergolide have also been shown to be effective in the treatment of tics. For individuals with mild to moderate tics, specific medications effective for tic reduction include clonidine or guanfacine, but there are now unavailable in the Czech republic.

Key words: tics, Tourette syndrome, pharmacotherapy, aripiprazole.

ÚVOD

Při léčbě tikových poruch u dětí je před zahájením farmakoterapie nutné vážit prospěch a možná rizika nežádoucích účinků léčby. Cílem by měla být snaha odstranit nebo zmírnit dyskomfort a pocity zahanbení spojené s tiky, dosáhnout kontroly tiků umožňující pokud možno normální fungování, s použitím optimálních dávek preparátů. Odborníci se shodují, že medikace je indikována pouze tehdy, narušují-li symptomy vztahy pacienta s vrstevníky, sociální interakce a studijní nebo pracovní výkon. Nepříliš nápadný, simplexní tik není jednoznačným důvodem pro farmakoterapii. Lékař i rodiče pacienta by měli také akceptovat skutečnost, že žádný preparát obvykle nedokáže tiky trvale a úplně eliminovat. V mnoha případech tiky během léčby zcela vymizí, avšak často se musíme smířit s výsledkem, kdy po odstranění výrazných tikových dyski-nezí přetrvávají drobné tiky i při intenzivní medikamentózni léčbě. Bývá pak vhodné vysvětlit rodičům, že usilovat o úplné vymizení tiků by pravděpodobně znamenalo neúměrné zvyšování dávek a možné nežádoucí účinky (včetně negativního vlivu na školní výkon nebo na zájmové a sportovní aktivity) by mohly převážit nad potenciálním prospěchem léčby.

U přechodné tikové poruchy, která obvykle začíná ve věku 4-5 let a během roku spontánně odezní, nebývá obvykle farmakoterapie nutná. U chronické, motorické nebo vokální tikové poruchy a Tourettovy poruchy je farmakoterapie indikovaná, většinou bývá dlouhodobá, asi u 30 % jedinců je třeba pokračovat v léčbě i v dospělosti. V literatuře obvykle nebývají tyto dvě formy tikových poruch (pokud se týká terapie) rozlišovány. I když se v posledních letech nevyskytl žádný nový preparát, který by zásadně změnil přístup k léčbě tikových poruch, některá nová atypická antipsychotika se zdají nadějná pro rozšíření terapeutických možností u tohoto onemocnění.

STRUČNÝ PŘEHLED SOUČASNÉ FARMAKOTERAPIE TIKOVÝCH PORUCH

Hyperfunkce transportního dopaminového systému, ovlivnitelná neuroleptiky/antipsychotiky, má v etiopatogenezi tikových poruch klíčový význam.¹ Různé zobrazovací studie mozku relativně konzistentně ukazují na alteraci funkcí frontostriatálního okruhu, zvýšenou dopaminovou aktivitu v oblasti ventrálního striata a poruchy funkce bazálních ganglií.^2,5,17,20 Zatím není jasné, zda symptomatologie u Tourettova syndromu (TS) souvisí spíše s abnormní produkcí dopaminu, nebo abnormní regulací dopaminergní produkce.²⁴ Přímá nebo nepřímá účast dalších neurotransmiterových a receptorových poruch v etiopatogenezi TS byla důvodem pro zkoušení terapeutického efektu řady látek z nejrůznějších farmakologických skupin (noradrenergní, serotoninergní, cholinergní, gabaergní, opioidní, kanabinoidní…). Podrobnější přehled o těchto zkušenostech publikovaly v naší literatuře Drtílková⁹ a Malá.¹⁹ Přestože tyto preparáty dokážou také s různou účinností potlačit tikové dyskineze, v současných vodítkách léčby jsou shodně doporučováni pro léčbu závažných forem tiků - jako nejúčinnější terapie - dopaminoví antagonists.^5,23,25,26

Od 60. let 20. století, ve kterých byla zavedena neuroleptika do psychiatrické praxe, byl haloperidol považován za "zlatý standard" v léčbě tikových poruch, zejména u nejzávažnější formy tiků - Tourretova syndromu. Z klasických neuroleptik prokázaly významný antidyskinetický efekt v této indikaci rovněž pimozid a flufenazin.

Haloperidol, pimozid, popř. flufenazin, zůstávají i dnes považovány za vhodnou volbu pro léčbu závažných forem tikových poruch, není-li jiná farmakoterapie dostatečně účinná.^5,23,25,26 V prvním kroku je však dnes dávána přednost některým atypickým antipsychotikům, pro příznivější profil nežádoucích účinků.

Při léčbě klasickými neuroleptiky je vyšší riziko vzniku extrapyramidových účinků (zejména u dětí a adolescentů), například akutních dystonických reakcí na začátku terapie nebo tardivních dyskinezí během dlouhodobé léčby. Mimo to praxe ukazuje, že u pacientů léčených od počátku vysoce účinnými, incizivními neuroleptiky obtížněji docílíme ostatními preparáty srovnatelného efektu, když později nastane nutnost změny léčby.

Z atypických antipsychotik je v současnosti pro léčbu tiků běžně používán v off-label indikaci risperidon, jehož účinnost byla potvrzena v kontrolovaných studiích.³ Volba risperidonu je také výhodná u dětí, u kterých se společně s tiky vyskytují poruchy chování, agresivní projevy a neklid. Risperidon ve formě roztoku umožňuje u malých dětí citlivé a individuální dávkování. Podobné výhody má tiaprid, který je k dispozici rovněž ve formě roztoku a jako jediné z atypických antipsychotik má oficiálně schválenou indikaci pro léčbu tiků.⁸

V menším počtu studií a v kazuistikách byl také popsán příznivý efekt olanzapinu, quetiapinu, sulpiridu a nejnověji také ziprasidonu a aripiprazolu v léčbě tikových poruch.^{5,11,21-23,28}

Účinnost ziprasidonu v léčbě tiků byla potvrzena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích a několika prospektivních otevřených studiích.^12,22 Léčba ziprasidonem je spojena s poněkud vyšším rizikem prodloužení intervalu QT a výskytem arytmií, proto se ve srovnání s ostatními atypickými antipsychotiky doporučuje před léčbou a během ní monitorovat EKG a anamnestický vyloučit přítomnost kongenitálního syndromu prodlouženého QT. Při predávkovaní ziprasidonem nebylo dosud popsáno žádné úmrtí u dětí a adolescentů. Změny hladiny prolaktinu bývají jen nevýrazné a přechodné. Elbe¹¹ uvádí, že změny tělesné hmotnosti během léčby ziprasidonem ve studiích byly srovnatelné s placebem. Současně autor doporučuje, aby byl ziprasidon používán u dětí s tikovými poruchami jako druhý nebo třetí krok léčby. Volba ziprasidonu je výhodná zejména pro pacienty s metabolickým syndromem při léčbě ostatními antipsychotiky.

Pro léčbu lehčích forem tikových poruch jsou v zahraničních vodítkách léčby doporučovány alfa₂-adrenergní agonisté - clonidin (Catapres) nebo guanfacin (Tenex) jako léky první linie.^15,23,25 Je zdůrazňováno, že clonidin (používaný v zahraničí u dětí ve formě transdermálních náplastí) současně se zmírněním tiků příznivě ovlivňuje hyperaktivitu, insomnii, anxietu, které často provázejí tikové poruchy u dětí. Clonidin je však v ČR v současné době dostupný pouze jako oftalmologikum ve formě roztoku a guanfacin u nás dosud nebyl registrován. Vzhledem k nedostupnosti alfa-adrenergních agonistů se u nás pro léčbu lehkých až středně závažných forem tiků obvykle používají clonazepam nebo tiaprid.

REFERENCE O EFEKTU ARIPIPRAZOLU UTOURETTOVA SYNDROMU V LITERATUŘE

V odborné literatuře z posledních let přibývají otevřené studie a kazuistiky, které popisují velmi příznivé zkušenosti s aripiprazolem v léčbě Tourettova syndromu u dětí i dospělých.^{4,7,10,16,18,27,29} Zásluhou duálního účinku na dopaminovém receptorovém systému bývá aripiprazol označován jako dopaminový stabilizátor nebo regulátor dopaminového systému. Aripiprazol působí jako parciální agonista dopaminových D2-receptorů, pokud je endogenní aktivita dopaminu nízká, a jako antagonista dopaminových D₂-receptorů, pokud je tato aktivita vysoká. Aripiprazol je rovněž parciálním agonistou serotoninových 5-HT_1A-receptorů a antagonistou 5-HT_2A-receptorů.¹³ Ve srovnání s většinou ostatních antipsychotik je u aripiprazolu nutné ocenit významně snížené riziko vzniku metabolického syndromu, změn glykémie, prolaktinémie, lipidogramu a zanedbatelný vliv na změny hmotnosti.

Nedávné studie PET ukázaly neobvykle vysoké obsazení striatálních D2-receptorů (více než 80 %) při nízkých dávkách aripiprazolu, bez výskytu extrapyramidových účinků a hyperprolaktinémie.¹³

Striatum, se svojí vysokou denzitou dopaminergní inervace, je v patofyziologii Tourettova syndromu klíčovou strukturou, což zpětně potvrzuje schopnost dopaminových antagonistů tlumit tikové dyskineze. Efekt aripiprazolu ukazuje, že nejen dopaminoví antagonisté, ale také parciální D²-agonista se stabilizujícími vlastnostmi umožňuje potlačit tiky. Seo et al.,²⁷ kteří úspěšně použili aripiprazol k léčbě Tourettova syndromu u dětí a adolescentů, připomínají, že vedle typických neuroleptik byli v léčbě TS účinní také D₁/D₂-agonisté (např. pergolid).^6,14 Někteří smíšení dopaminoví agonisté pravděpodobně mohou v malých dávkách antagonizovat dopaminové funkce prostřednictvím selektivní aktivity na presynaptických receptorech. Na rozdíl od dopaminových antagonistů může aripiprazol citlivěji ovlivňovat funkční hladiny dopaminu, protože jeho antagonistické působení je závislé na dostupnosti endogenní aktivity dopaminových funkcí.

Hounie et al.¹⁶ předpokládají, že aripiprazol umožňuje kontrolu tiků dalším mechanismem, který částečně vychází z modulace glutamátergních projekcí v neokortexu. Zvýšená dopaminergní stimulace ve striatálním regionu u Tourettova syndromu souvisí se zvýšeným uvolňováním glutamátu v thalamokortikálních drahách, což je jednou z příčin vzniku mimovolních pohybů. Aripiprazol, který je mimo jiné parciální agonista 5-HT_1A-receptorů, působí na tyto receptory situované v glutamátergních pyramidových neuronech neokortexu, které mohou svým inhibičním vlivem tlumit glutamátergní excitaci.

KAZUISTIKA 8LETE DÍVKY STOURETTOVÝM SYNDROMEM LÉČENÉ ARIPIPRAZOLEM

V připojené kazuistice 8leté dívky (nar. 1999) s Tourettovým syndromem prezentujeme vlastní zkušenost úspěšné léčby tiků aripiprazolem v délce 11 měsíců.

Dívka byla poprvé hospitalizována na Dětském oddělení Psychiatrické kliniky FN Brno v červenci 2007 (10.-27. 7.), ve věku 8 let.

Z anamnézy: rodiče jsou středoškoláci, zdraví, bez psychiatrické přítěže, vztahy v rodině průměrně harmonické. Dítě z 1. gravidity, porod v termínu, bez komplikací, p. v. 2900 g/48 cm, raný psychomotorický vývoj v normě. Ve 3 letech prodělala bronchopneumonii, ve 4 letech adenotomii, je sledována na alergologii (astma, ekzém, rýma), byla prokázána alergie na pyly trav. Ve školce od 3 let, bez separačních potíží, ve škole od 6 let, většinou jedničky, jen dvojka z matematiky, rodiče ambiciózní, podporují u pacientky výborné výsledky. Vztahy s vrstevníky bez problémů, ambivalentní vztah pacientky k mladší sestře.

Motorické a vokální tiky se u dívky poprvé objevily před 2-3 lety (ve věku 5-6 let), tehdy jen přechodné (dny až týden), s 2-3měsíčními pauzami. Poskakovala, vydávala štěkavé zvuky. Začala docházet k psychologovi, léky neužívala.

Postupné zhoršování tiků, poslední 2 měsíce před hospitalizací výrazné zhoršení: poskakovala, prováděla žmoulavé a kroutivé pohyby rukama, poštěkávala, pískala, odkašlávala. Tiky se často objevovaly i ve spánku, byla podrážděná, hůře spala. Ve škole údajně její projevy tolerovali, posměch nebyl.

Přítomný stav při vyšetření: orientovaná, kontakt kvalitní, chování i verbální projev přiměřený věku, lehce snížené psychomotorické tempo, nálada situačně pokleslá. Bez psychotických jevů či obsesí, intelekt orientačně v mezích normy. Četné simplexní i komplexní tiky motorické a fonační - pohazování hlavou, mnutí dolních končetin rukama, škrábání kolem nosu, poštěkávání, odkašlávání.

Vyšetření a léčba. Během hospitalizace byla provedena laboratorní a konziliárni vyšetření (biochemický screening, výtěr z krku, ORL, MR mozku, neurologické vyšetření, EEG, oční vyšetření, stomatologické vyšetření a psychologické vyšetření). V laboratorních nálezech byl prokázán Streptococcus pyogenes v hrdle s elevací ASLO, pacientka byla přeléčena penicilinem.

Na EEG byl zjištěn lehce až středně difúzne abnormní záznam, psychologické vyšetření prokázalo intelekt v pásmu slabšího průměru až podprůměru, nejisté sebehodnocení, touhu po dobrém prospěchu a ocenění, emoční odezvě, péči a bezpečí. Ostatní vyšetření neprokázala odchylky od normy.

Po nasazení kombinace Tiapridal 250 mg/den + Rivotril 0,5 mg/den došlo k výraznému ústupu vokálních i motorických tiků. Při dimisi přetrvávaly jen mírné tiky v mimické oblasti.

Po propuštění byla léčena přibližně půl roku v DPA zdejší psychiatrické kliniky, stav byl zpočátku relativně kompenzovaný, postupně však docházelo ke zhoršení tiků, zejména v době infektů horních cest dýchacích a školní zátěže. Po lécích byla unavená, ospalá, došlo ke zhoršení prospěchu. Výrazně přibrala na váze (BMI 23,3 - to je nad 99. percentilem pro daný věk). Postupně značné zvýšení frekvence tiků - hekání, trhání hlavou, počítací pohyby prstů.

Rehospitalizace. V březnu 2008 byla přijata k 2týdenní rehospitalizaci - bylo plánováno zavedení medikace aripiprazolem (Abilify), se záměrem bránit zvyšování hmotnosti a únavě (z těchto důvodů jsme nevolili jako obvyklý další krok risperidon). Aripiprazol byl postupně titrován od dávky 5 mg/den do 10 mg/den při současném snižování a konečném vysazení Tiapridalu.

Záměnu tolerovala dobře, před ukončením hospitalizace byly tiky méně nápadné, byla propuštěna s doporučením: Abilify lO mg tbl. 1/2-0-1/2, Rivotril 0,5 mg tbl. 1/2-1/2-1.

Docházela na opakované kontroly v DPA PK FN Brno.

Zhodnocení stavu po 11 měsících ambulantní léčby aripiprazolem (naposledy 27. 2. 2009). Při medikaci přípravkem Abilify je stav dobře kompenzován, tiky jsou nenápadné, většinou jen motorické v obličeji (mrkání, někdy náznak stáčení bulbů, diskrétně labiální). K výraznému zlepšení došlo již během 1. měsíce léčby aripiprazolem, zlepšení se udrželo i během dalších měsíců léčby. Vymizely tiky vokální a fonační. Rodiče drobné, motorické tiky u dcery vnímají, pro cizí osoby nejsou nápadné. Vymizela únava, zlepšil se školní výkon. Na váze nepřibírá, vyrostla, hodně sportuje, téměř závodně plave. Kvalita pacientčina života se zlepšila.

ZÁVĚR

Naše kazuistické sdělení potvrzuje nedávné zprávy z odborné literatury o příznivém efektu aripiprazolu v léčbě Tourettova syndromu. Domníváme se, že tento preparát může rozšířit naše terapeutické možnosti a stát se vhodnou volbou zejména u pacientů ohrožených metabolickým syndromem a nadváhou v průběhu standardní terapie tiků antipsychotiky.

LITERATURA

1. Albin R. Neurobiology of basal ganglia and TS: neurotransmitters and neurochemistry overview. Presented at: 4th International Scientific Symposium on Tourette Syndrome. June 25-27, 2004; Cleveland, Ohio.
2. Albin RL, Koeppe RA, Bohnen NI et al. Increased ventral striatal monoaminergic innervation in Tourette syndrome. Neurology 2003; 61 (3): 310-315.
3. Bruggeman R, Van der Linden C. Risperidone versus pimozide in Tourette disorder: a comparative double-blind parallel group study. J Clin Psychiatry 2001; 62 (1): 50-56.
4. Budman C, Coffey BJ, Shechter R et al. Aripiprazole in children and adolescents with Tourette disoder with and without explosive outbursts. J Child Adolesc Psychopharmacol2008; 18 (5): 509-515.
5. Cath DC, Meynen G, de Jonge JL, van Balkom AJ. Antipsychotics in the treatment of Tourette disorder: a review. Tijdschr Psychiatr 2008; 50 (9): 593-602.
6. Cianchetti CA, Fratta A, Pisano T, Minafra L. Pergolide improvement in neuroleptic-resistant Tourette cases: various mechanisms causing tics. NeurolSci2005;26(2):137-139.
7. Davies L, Stern JS, Agrawal N, Robertson MM. A case series of patients with Tourette's syndrome in the United Kingdom treated with aripiprazole. Hum Psychopharmacol 2006; 21 (7): 447-453.
8. Drtílková I, Balaštíková B, Lemanová H. Tiaprid, clonazepam a clonidin u dětí s tikovou a komorbidní hyper-kinetickou poruchou. ČS Psychiatrie 1997; 93 (suppl. 3): 55-76.
9. Drtílková I. Léčba tikových poruch v dětské psychiatrii. Neurologie pro praxi 2002; 4: 29-32.
10. Duane DD: Aripiprazole in childhood and adolescence for Tourette syndrome. J Child Neurol 2006; 21 (4): 358.
11. Elbe D, Carandang C. Focus on ziprasidone: a review of its use in child and adolescent psychiatry. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry 2008; 17 (4): 220-229.
12. Floid R et al. Ziprasidone treatment of children and adolescents with Tourette's syndrome: a pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000, 39 (3): 292-299.
13. Kapur S. Differential effects of aripiprazole on D(2), 5-HT(2), and 5-HT(1A) receptor occupancy in patiens with schizophrenia: a triple tracer PET study. Am J Psychiatry 2007; 164 (9): 1411-1417.
14. Gilbert DL, Dure L, Sethuraman G, Raab D, Lane J, Sallee FR. Tic reduction with pergolide in a randomized controlled trial in children. Neurology 2003; 60 (4): 606-611.
15. Gholson J, Lyon G, Coffey B. Treating Tourette Syndrome and Tic Disorders: A Guide for Practitioners. J Child Adolesc Psychopharmacol 2008; 18 (4): 411-412.
16. Hounie A, De Mathis A, Sampaio AS, Mercadante MT. Aripiprazole and Tourette syndrome. Rev Bras Psiquiatr 2004; 26 (3): 213.
17. Kenney CH, Kuo SH, Jimenez-Shahed J. Tourette's syndrome. Am Fam Physician 2008; 77 (5): 651-658, 659-660.
18. Murphy TK, Bengtson MA, Soto O, Edge PJ, Sajid MW, Shapira N, Yang M. Case series on the use of aripiprazole for Tourette syndrome. Int J Neuropsychopharmacol 2005; 8 (3): 489-490.
19. Malá E. Tikové poruchy. Remedia 2000; 10: 415-423.
20. Muller-Vahl KR, Kaufmann J, Grosskreutz J et al. Prefrontal and anterior cingulate cortex abnormalities in Tourette Syndrome: evidence from voxel-based morphometry and magnetization transfer imaging. BMC Neurosci 2009; 10:47.
21. Onofrj M, Paci C, DAndreamatteo G, Torna L. Olanzapine in severe Gilles de la Tourette syndrome: a 52-week double-blind cross-over study vs. low-dose pimozide. J Neurol 2000; 247 (6): 443-446.
22. Salle FR, Kurlan MD. Ziprasidone treatment of children and adolescents with Tourettes syndrome: a pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39 (3): 292-298.
23. Sandor P. Pharmacological management of tics in patients with TS. J Psychosom Res 2003; 55 (1): 41-48.
24. Singer HS, Szymanski S, Giuliano J et al. Elevated intrasynaptic dopamine release in Tourette's syndrome measured by PET. Am J Psychiatry 2002; 159 (8): 1329-1336.
25. Scahill L, Erenberg G, Berlin CM Jr, Budman C, Coffey BJ, Jankovic J, Kiessling L, King RA, Kurlan R, Lang A, Mink J, Murphy T, Zinner S, Walkup J; Tourette Syndrome Association Medical Advisory Board: Practice Committee. Contemporary assessment and pharmacotherapy of Tourette syndrome. NeuroRx2006; 3 (2): 192-206.
26. Scahill L and the Tourette syndrome Practice Parameter Work Group. A TSA Medical publication 11/04.
27. Seo WS, Sung HM, Sea HS, Bai DS. Aripiprazole treatment of children and adolescents with Tourette disorder or chronic tic disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2008; 18 (2): 197-205.
28. Stephens RJ, Bassel C, Sandor P. Olanzapine in the treatment of aggression and tics in children with Tourette's syndrome - a pilot study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 4 (2): 255-266.
29. Yoo HK, Choi SH, Park S, Wang HR, Hong JP, Kim CY. An open-label study of the efficacy and tolerability of aripiprazole for children and adolescents with tic disorders. J Clin Psychiatry 2007; 68 (7): 1088-1093.

Celá stať v dokumentu PDF

Čes a slov Psychiatr 2010;106(2): 107 -110

Zpět