Česká a slovenská psychiatrie

Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

původní práce / original article

KOGNITIVNÍ ZMĚNY U PACIENTŮ PO ZAVEDENÍ TRANSJUGULÁRNÍ INTRAHEPATÁLNÍ PORTOSYSTÉMOVÉ SPOJKY

CHANGES IN COGNITIVE PERFORMANCE AFTER TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC PORTOSYSTEMIC SHUNTING

Michaela Routhu1, Jan Bažant2, Rastislav Žirko3, 4, Václav Šafka5,6, Ladislav Hosák3,4

1 Southern Health NHS Foundation Trust, Ravenwood House, Knowle, Velká Británie
2 Oddělení klinické psychologie Pardubické nemocnice, Nemocnice Pardubického kraje, Pardubice
3 Psychiatrická klinika FN, Hradec Králové
4 Psychiatrická klinika LF UK v Hradci Králové, Hradec Králové
5 Ústav fyziologie LF UK v Hradci Králové, Hradec Králové
6 Katedra vojenského vnitřního lékařství a vojenské hygieny, Fakulta vojenského zdravotnictví Univerzity obrany, Hradec Králové

SOUHRN

Routhu M, Bažant J, Žirko R, Šafka V, Hosák L. Kognitivní změny u pacientů po zavedení transjugulární intrahepatální portosystémové spojky

Cíl: Jaterní encefalopatie je důležitou komplikací po TIPS (zavedení transjugulární intrahepatální portosystémové spojky). Je spojena s horší kvalitou života a vyšší mortalitou. Zhruba jedna třetina pacientů po TIPS trpí novou nebo zhoršenou jaterní encefalopatií. Cílem této práce bylo podrobně popsat kognitivní změny u pacientů podstupujících TIPS.

Materiál a metoda: Toto je prospektivní studie dospělých pacientů (pacienti starší 18 let) podstupujících TIPS. Pacienti byli kognitivně vyšetřeni před TIPS, 1 měsíc po TIPS a 6 měsíců po TIPS. Použili jsme standardizovaný test PHES (Psychometric Hepatic Encephalopathy Score), který je určen specificky k  diagnostice jaterní encefalopatie.

Výsledky: Celkový počet provedených neuropsychologických vyšetření byl 58 u 25 pacientů (z toho 9 žen; medián věku 62 let). Většina pacientů již před operací splňovala kritéria patologického kognitivního výkonu (medián pro PHES skóre = -6). Naměřené hodnoty jsou konzistentní se světovou literaturou souhrnného zhoršení pacientů po zákroku (medián PHES skóre = -9) s následným zlepšením po 6 měsících od zákroku (medián PHES skóre = -5). Po rozdělení pacientů podle rozdílu hodnot PHES skóre před a po TIPS vznikly podskupiny zlepšených a  zhoršených pacientů. Zjistili jsme, že 8 pacientů se po výkonu signifikantně zlepšilo (Wilcoxon Signed-Rank Test, p = 0,005).

Závěr: V literatuře velmi zřídka zmiňovaný je fenomén kognitivního zlepšení pacientů po TIPS. Medián kognitivního výkonu se u celé skupiny pacientů po TIPS zhoršil, jak jsme předpokládali. Byla zde však také významná podskupina pacientů, kteří se po zákroku zlepšili, co se týče kognitivního výkonu. Další výzkum by se mohl zaměřit na identifikování obou podskupin pacientů tak, aby bylo možné v budoucnu určit, kdo se kognitivně zlepší nebo zhorší po TIPS.

Klíčová slova: jaterní encefalopatie, kognitivní deficit, transjugulární intrahepatální portosystémová spojka, psychometrický skór hepatální encefalopatie

SUMMARY

Routhu M, Bažant J, Žirko R, Šafka V, Hosák L. Changes in cognitive performance after Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunting

Objective: Hepatic encephalopathy (HE) is one of the common complications after transjugular intrahepatic portosystemic shunting (TIPS). About one third of patients suffers from new or worsening HE after TIPS. HE is associated with worse quality of life and increased mortality. The aim of the study was to describe in detail the cognitive changes in the patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunting.

Materials and Method: This is a prospective cohort study of patients undergoing TIPS aged 18 and over. The patients were cognitively tested before TIPS, and one month and 6 months after TIPS. We used standardized hepatic encephalopathy test (PHES).

Results: We have assessed 25 patients (9 females, median age = 62). Most of the patients already showed some signs of cognitive impairment prior to the TIPS (median PHES score = -6). There was a worsening in the cognitive performance median after TIPS in the overall sample, which is consistent with world literature (median PHES score = -9). The PHES score then improved 6 months after TIPS (median PHES score = -5). However, there was a significant subgroup of 8 patients in the sample, who actually showed a significant improvement of cognitive functioning one month after TIPS procedure (Wilcoxon Signed-Rank Test, p = 0.005).

Conclusion: The worsening of median of performance is consistent with the world literature. However, the improvement of cognitive functioning soon after TIPS is rarely mentioned and it presents an exciting finding. It is even more interesting that these patients were performing worse at baseline cognitive testing than the group of patients which worsened after TIPS. Future research could focus on this improved subgroup to see how they differ from the rest of the patients and try to identify some protective factors. It seems that patients after TIPS can be divided into groups of patients who worsen, and who improve in terms of cognitive functioning. This would be a new finding. The world literature usually focuses on reports of maintaining and worsening of cognitive functioning after TIPS only - however this could be caused by looking at the sample as a whole rather than at sub categories, as we demonstrated.

Key words: hepatic encephalopathy, cognitive deficit, transjugular intrahepatic portosystemic shunt, Psychometric Hepatic Encephalopathy Score


ÚVOD

Léčba komplikací portální hypertenze, která provází především chronická jaterní onemocnění, typicky jaterní cirhózu,1 prodělává v posledním desetiletí pozoruhodný rozmach, který souvisí také s pokroky v pochopení patofyziologických mechanismů. Portální hypertenze může vést ke komplikacím, jako jsou jícnové varixy či břišní ascites. Proto je léčba portální hypertenze velmi důležitá a nezřídka život zachraňující. K významným léčebným opatřením, jež pomáhají řešit ty nejzávažnější situace, se řadí TIPS - transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat prováděný miniinvazivně vasografickou technikou. Mezi první světová pracoviště, která tuto metodu zavedla do své klinické praxe, patří i Fakultní nemocnice Hradec Králové (FN HK), kde je tento zákrok prováděn již třináct let, a soubor zde ošetřených a výzkumně podchycených nemocných překročil počet 800 a je pozoruhodný i v celoevropském měřítku.

Česká a slovenská psychiatrie

Bohužel, jedním z běžných nežádoucích účinků TIPS je jaterní encefalopatie (JE).

JE je definována Evropskou a Americkou asociací pro studium jater jako dysfunkce mozku způsobená nedostatečnou funkcí jater nebo portosystémovým zkratem (jako je TIPS). JE se manifestuje širokým spektrem neurologických či psychiatrických příznaků od subklinické JE po koma.2 JE se popisuje pomoci stupňů I-IV2 (tab. 1). Stupně I-IV jsou kategorizovány jako "manifestní" encefalopatie. Existuje také takzvaná minimální encefalopatie, která není zjevná hepatologům klinicky, ale projeví se v kognitivních testech.

Světové studie ukazují, ze zhruba 30 % pacientů trpí novou nebo zhoršenou JE po TIPS.3,4,5 Jaterní encefalopatie zhoršuje kvalitu života po TIPS.6 JE také snižuje šanci na přežití.7 Deset procent pacientů trpících JE po TIPS vyžaduje transplantaci jater nebo zemře. 8 I pacienti s minimální jaterní encefalopatií představují významný klinický problém. Jejich schopnost řídit motorová vozidla je narušena a je zde vetší riziko, že způsobí dopravní nehodu.9

Cílem této studie bylo monitorovat náš hradecký soubor pacientů a podrobně kognitivně vyšetřit pacienty po TIPS. Především jsme se chtěli zaměřit na změny JE v čase.

SOUBOR A METODA

Vstupní kritéria

Do souboru byli zařazeni pacienti podstupující TIPS ve Fakultní nemocnici v  Hradci Králové, kteří souhlasili s účastí ve studii mezi lety 2009 a 2011. Design studie byl prospektivní kohortová studie. Vyřazovacím kritériem pro výzkum byl věk méně než 18 let. Pacienti se zřejmou závislostí na alkoholu byli také ze studie vyloučeni.

Metodika TIPS

V Hradci Králové se používá standardní metodika TIPS.10,11 TIPS vytváří spojku mezi jaterní žílou a portální žílou. Tím se sníží průtok krve játry a sníží se hypertenze v portálním řečišti, která by jinak mohla vést ke krvácení z  jícnových varixů, vzniku či zhoršení břišního ascitu a dalším komplikacím.

Časový rozvrh vyšetření

Cílem této větve našeho výzkumu bylo vyšetřit vývoj kognitivních změn pacientů po TIPS v čase pomocí neuropsychologického vyšetření. Z literatury víme, že u  většiny pacientů po TIPS se vyvine JE během prvních tří měsíců po TIPS.3 Proto byli pacienti testováni před TIPS, jeden měsíc po TIPS a šest měsíců po TIPS.

Diagnóza jaterní encefalopatie

Diagnózu JE stanovil klinickým vyšetřením kvalifikovaný psychiatr Psychiatrické kliniky FNHK (Fakultní nemocnice Hradec Králové) podle klasifikace MKN-10. JE spadá pod diagnózu F06.8 Jiné určené duševní poruchy způsobené poškozením a dysfunkcí mozku a somatickou nemocí".12 Diagnóza byla podpořena použitím standardní baterie neuropsychologických testů pro stanovení jaterní encefalopatie PHES (Psychometric Hepatic Encephalopathy Score), v Německu zpočátku nazývané PSE-Test.13

Pacienti byli navíc sledováni týden po TIPS při hospitalizaci na oddělení D Interní kliniky FNHK. Po propuštění zkoumaných subjektů do domácí péče psychiatr zjišťoval telefonickým monitorováním stav pacienta (anamnesticky z  údajů od pacienta a rodiny) jedenkrát týdně, dokud neuplynuly dva měsíce od TIPS. Telefonická observace probíhala dle připraveného dotazníku. Dotazník byl sestaven dle literárních popisů nejtypičtějších příznaků jaterní encefalopatie, pro pozitivní nález svědčil výskyt alespoň dvou různých nových příznaků psychické choroby. Takto jsme si mohli byt jisti, že jsme neopominuli přechodnou epizodu JE.

Charakteristika testu PHES

PHES se skládá z následujících subtestů: Číselné symboly, Spojování číslic A a B, Tečkování kruhu a Sledování linií (známé v angličtině jako Digit Symbol Test, Number Connection Test A&B, Serial Dotting a Line Tracing test).13

Testy jaterní encefalopatie se zaměřují především na rychlost zpracování informací a detekci poruch pozornosti.14 Spojování číslic A a B měří psychomotorické tempo, pozornost, a schopnost vizuálně-prostorového vyhledávání a flexibilitu myšlení. Číselné symboly navíc testují vizuální bezprostřední paměť, asociační učení. Tečkování kruhu je typ testu zaměřující se především na psychomotorické tempo. Sledování linií prověřuje vizuálně-motorické a vizuálně-prostorové schopnosti se zaměřením na rychlost a  přesnost.15

Dosažené skóre je mezi +6 a -18 s tím, že cut off skóre pro diagnózu JE je -4.15 Toto skóre má senzitivitu 96 % a specificitu 100 % a bylo validizováno v  mnoha zemích, například v Německu, Itálii, či Španělsku.16-19 Selhávání ve výkonu o dvě standardní odchylky a více, v minimálně dvou testech, v porovnání s kontrolním souborem jedinců odpovídajícího věku a vzdělání, svědčí pro kognitivní poškození.15

PHES je zlatým standardem k určení JE od světového kongresu gastrohepatologie v roce 1998.15

PHES manuál byl objednán ze zahraničí, protože neexistuje česká verze. Standardizace této metody na české populaci zatím neproběhla. Jde o  neuropsychologickou zkoušku, ve které nehrají významnou roli školní vědomosti či kulturou ovlivnitelné faktory v porovnání s německou populací, na které byl test zaveden. V této práci jsme proto k interpretaci výsledků použili standardizační data ze zahraničí. Spojování číslic A a B je svým principem shodné s Testem cesty A a B, který je v ČR standardizován v lehce odlišné podobě. Test číselných symbolů je variantou v ČR standardizovaného subtestu Symboly z WAIS-III.20

Statistický rozbor

Skóre PHES byla porovnána pomocí Wilcoxonova Signed-Rank testu a  Mannova-Whitneyho testu.

Souhlas Etické komise

Výzkum byl schválen Etickou komisi Fakultní nemocnice v Hradci Králové dne 17. 7. 2008 (číslo 200805 S15P).

VÝSLEDKY

Celkový počet provedených neuropsychologických vyšetření byl 58 u 25 pacientů. Jeden pacient odmítl absolvovat celé vyšetření. Před TIPS bylo realizováno 25 vyšetření, 1 měsíc po TIPS 17 vyšetření, 6 měsíců po TIPS 14 vyšetření. Čtrnáct pacientů absolvovalo všechny vizity, další 3 pacienti prošli alespoň 2 vyšetřeními.

Česká a slovenská psychiatrie

Všichni sledovaní pacienti měli úspěšně zavedený TIPS. Žádný pacient neutrpěl trombózu jako komplikaci TIPS a žádný pacient nezemřel v průběhu studie. Tři pacienti utrpěli komplikace během TIPS: u dvou pacientů došlo k poranění žlučovodu, u jednoho k poškození jaterního pouzdra. Všichni tito nemocní se dobře zotavili.

Tab. 2 uvádí výsledky všech pacientů, kteří vstoupili do analýzy. Většina pacientů již před operací splňuje kritéria patologického kognitivního výkonu uváděného v manuálu testu (cut-off -4).15 Statistické hodnoty (zejména medián) souhrnně poukazují na zhoršení pacientů po zákroku s  následným zlepšením po 6 měsících. Před zákrokem byl medián PHES -6, měsíc po TIPS -9, po půl roce pak -5. Zhoršení ve výkonu před TIPS a měsíc po něm není statisticky signifikantní (Wilcoxonův Signed-Rank Test, p = 0,37).

Zlepšení mezi vyšetřeními jeden měsíc po TIPS a šest měsíců po TIPS dosahuje statistické významnosti (Wilcoxonův Signed-Rank Test, p = 0,007). Změna mezi kognitivním výkonem před TIPS a šest měsíců po TIPS nebyla signifikantní (Wilcoxonův Signed-Rank Test, p = 0,11).

Analýza výsledků kognitivních testů u jednotlivých pacientů ukazuje nerovnoměrný průběh vývoje stavu po TIPS (graf 1). Zjednodušeně je z grafu 1 patrno, že pacienti se, co se týče kognitivního výkonu, "jako celá skupina" před a po TIPS ve výkonu neliší. Průběhem se ale rozpadají na skupinu po TIPS zlepšených a zhoršených pacientů (graf 2 a graf 3). U obou těchto podskupin jsou již změny v kognitivním výkonu před a po TIPS statisticky významné.

Podskupina zlepšených pacientů se signifikantně zlepšuje mezi vyšetřením před a jeden měsíc po TIPS (Wilcoxonův Signed-Rank Test, p = 0,005), viz graf 2. Efekt zlepšení trvá i mezi vyšetřením před TIPS a šest měsíců po TIPS (Wilcoxonův Signed-Rank Test, p = 0,005).

Podskupina zhoršených pacientů se signifikantně zhoršuje mezi vyšetřením před a jeden měsíc po TIPS (Wilcoxonův Signed-Rank Test, p = 0,025; graf 3). Tento rozdíl se umocní při zahrnutí pacientů, kteří podstoupili pouze první dvě vyšetření (Wilcoxonův Signed-Rank Test, p < 0,005). Samotný rozdíl mezi vyšetřením před a šest měsíců po TIPS je hraničně signifikantní (Wilcoxonův Signed-Rank Test, p < 0,05), pacienti zhoršení po 1 měsíci jsou mírně horší i  po uplynutí 6 měsíců od TIPS.

Zajímavým nálezem byl fakt, že pacienti, kteří vykazovali ve vyšetření před TIPS trend k nižšímu kognitivnímu postižení, tj. jsou před zákrokem v lepší kondici (Mannův-Whitneyho Test, p = 0,08), se měsíc po TIPS s vetší pravděpodobností zhoršili. Při vyšetření po TIPS se rozdíl v kognitivním výkonu mezi oběma skupinami začíná vyrovnávat (Mannův-Whitneyho Test, p = 0,11) a ve vyšetření po šesti měsících již není mezi podskupinami rozdíl (Mannův-Whitneyho Test, p = 0,7).

Porovnali jsme charakteristiky běžně spojené se vznikem JE po TIPS v souboru zlepšených pacientů a zhoršených pacientů - vysoký věk, ženské pohlaví, nealkoholická etiologie jaterní cirhózy, velká změna portálního gradientu po TIPS, vysoké Childovo-Pughovo skóre (skóre k hodnocení prognózy pacientů s  chronickým jaterním onemocněním, převážně jaterní cirhózou, skóre je založeno na pěti klinických proměnných - celkový bilirubin, albumin, krevní srážlivost, ascites a jaterní encefalopatie), komorbidita s diabetes mellitus, ascites jako indikace k TIPS a použití nepokrytého stentu.4,21-33 Také jsme porovnali užití laktulózy a rifaximinu (širokospektré nevstřebatelné antibiotikum s  účinkem na grampozitivní a gramnegativní bakterie a anaerobní flóru), které se používají k profylaxi JE.34

Průměrný věk zhoršených pacientů byl 61 let, průměrný věk zlepšených pacientů byl 56 let. Přesto tento rozdíl nevyšel jako statisticky významný (p = 0,11). Změna portálního gradientu po TIPS byla větší ve skupině pacientů s  kognitivním zhoršením po TIPS (12,75 versus 9,2 u pacientů s kognitivním zlepšením). Podskupiny zlepšených a zhoršených pacientů se nelišily v  etiologii jaterní cirhózy, Childově-Pughově skóre, výskytu diabetes mellitus či indikaci k TIPS. Ani v užití laktulózy a rifaximinu nebyly mezi nemocnými statisticky významné rozdíly.

Česká a slovenská psychiatrie

DISKUSE

Je známo, že u značné části pacientů po TIPS se vyvine signifikantní zhoršení kognitivních funkci.5 My jsme potvrdili zhoršení kognitivního fungování po TIPS ve skupině jako celku. Tento výsledek nevyšel jako statisticky významný, což se dá vysvětlit omezenou velikostí souboru.

V databázi PubMed jsme však nenašli studii, která by popisovala kognitivní zlepšení pacientů po TIPS (vyhledávání pomoci klíčových slov TIPS AND encephalopathy AND cognitive). Usuzujeme, že náš nalez je tudíž do značné míry unikátní. Je možné, že celkové zhoršení souboru vedlo k tomu, že se vědci zaměřili na toto zhoršení a přehlédli podstatnou skupinu pacientů, kteří se po TIPS zlepší. Tato hypotéza však vyžaduje testování na větším souboru, než bude možné ji potvrdit. Kdyby se však potvrdila, náhled lékařů a pacientů na TIPS by se mohl změnit směrem k pozitivnějšímu, více vyváženému pohledu.

Věkový rozdíl mezi skupinami pacientů, kteří se zlepšili a zhoršili v  kognitivní výkonnosti po TIPS ukazuje na možnou roli věku v procesu uzdravování po TIPS. Věk je jeden z nejdůležitějších predispozic ke vzniku JE po TIPS.21 Tento rozdíl však nevyšel v našem souboru jako statisticky významný a musel by se potvrdit na větším souboru. Význam změny portálního gradientu ve vzniku JE byl popsán v předchozích studiích.33 V našem pilotním souboru se ukazuje společně s věkem jako faktor potencionálně určující prognózu nemocných po TIPS, co se JE týče.

Většina pacientů v našem souboru trpěla JE už před TIPS. Toto je v souladu se světovou literaturou. Bajaj uvádí, že při podrobném testování můžeme odhalit JE u 80 % populace pacientů s cirhózou.35

Limitací naší studie je fakt, že se jedná o pilotní soubor s relativně malým počtem pacientů. Výhodou studie je detailní studium kognitivních změn po TIPS na české populaci. Studie navíc přináší nový náhled na problematiku JE po TIPS.

Další výzkum by se mohl zaměřit na identifikování obou podskupin pacientů, tak aby bylo možné v budoucnu určit, kdo se kognitivně zlepší nebo zhorší po TIPS.

ZÁVĚR

Transjugulární intrahepatální portosystémová spojka je zákrok, který mnoha nemocným nepochybně zlepšuje kvalitu života v následujících letech tím, že zmírňuje dopad jejich základního jaterního onemocnění. Pokud je však komplikována vznikem JE, kvalita života se může pacientům naopak zhoršit. Proto se výzkum doposud zaměřoval na pacienty, kteří se po TIPS kognitivně zhorší. Z našeho předběžného šetření vyplývá, že část pacientů, která měla JE před TIPS, se může po TIPS zlepšit. Výzkum pacientů v budoucnu by se mohl zaměřit na tuto skupinu nemocných a hledat protektivní faktory, které přispěly ke kognitivnímu zlepšení.

LITERATURA


Celá stať v dokumentu PDF
Čes a slov Psychiatr 2016;112(6): 263 -269

Zpět