Česká a slovenská psychiatrie

Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ PLAZMATICKÝCH KONCENTRACÍ OLANZAPINUAKLOZAPINU

THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF OLANZAPINE AND CLOZAPINE

Michaela Mayerová1,2, Miroslav Turjap2,3,4, Libor Ustohal1,2, Jan Pivnička5, Eva Čéšková1,2

1 Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno
2 CEITEC, Středoevropský technologický institut, MU Brno
3 Oddělení klinické farmacie, FN Ostrava
4 Farmakologický ústav, LF MU Brno
5 Ústav soudního lékařství, LF MU a FN u svaté Anny, Brno

SOUHRN

Mayerová M, Turjap M, Ustohal L, Pivnička J, Čéšková E. Terapeutické monitorování plazmatických koncentrací olanzapinu a klozapinu

Článek shrnuje dosavadní zásadní literaturu a doporučení týkající se monitorování plazmatických koncentrací (therapeutic drug monitoring = TDM) antipsychotik, se zaměřením na olanzapin a klozapin. Vysvětluje pojem TDM, referenční rozmezí, shrnuje indikace k provádění TDM. Zabývá se faktory které mohou plazmatické koncentrace (PC = plasmatic concetration) ovlivnit, a naopak faktory, které mohou být PC ovlivněny. Uvádí, kde a jak se dá v České republice TDM provádět.

Klíčová slova: klozapin, olanzapin, terapeutické monitorování plazmatických koncentrací

SUMMARY

Mayerová M, Turjap M, Ustohal L, Pivnička J, Čéšková E. Therapeutic drug monitoring of olanzapine and clozapine

The article summarizes existing basic literature and recommendations concerning therapeutic drug monitoring (TDM) of antipsychotics. It is focused on olanzapine and clozapine. Moreover, the terms "therapeutic drug monitoring" and "therapeutic reference range" are explained and indications for TDM are summarized. The factors that can influence plasma levels and that can be influenced by plasma levels are also mentioned. The article reports, where and how TDM can be done in the Czech Republic.

Key words: clozapine, olanzapine, therapeutic drug monitoring


ÚVOD

Zatímco monitorování plazmatických koncentrací (neboli ne zcela správně taky "hladin", v článku bude uváděna zkratka PC - "plazmatic concentration") stabilizátorů nálady má v psychiatrii relativně dlouhou historii a je rutinně využívané, TDM antipsychotik (ale i antidepresiv a jiných psychofarmak) je dostupné relativně nově a zatím není využíváno zcela rutinně. V posledních letech se ale v České republice provádění TDM rozšířilo a přibývá laboratoří, kde lze PC nechat stanovit.

Pokud vezmeme v úvahu fakt, že v posledních letech stagnuje vývoj nových antipsychotik a na trhu se téměř neobjevují nové preparáty, musíme optimalizovat léčbu, kterou máme k dispozici. Právě TDM antipsychotik se ukazuje být jedním z nástrojů pro optimalizaci.

V posledních několika letech lze TDM provádět běžně i v České republice. Aktuálně v ČR stanovení PC psychofarmak provádějí 4 pracoviště - Praha, Brno, Ostrava, Hradec Králové.

POJEM TDM, ZÁKLADNÍ INFORMACE

TDM je kvantifikace sérové nebo plazmatické koncentrace léku, provádí se za účelem optimalizace dávky. Při stejné dávce léčiva se může v rámci interindividuální variability lišit steady state koncentrace v těle až 20krát. Je to dáno důsledkem rozdílnosti absorpce, distribuce, metabolizace a exkrece díky přidruženým onemocněním, věku, přídat-né medikaci nebo genetickým odchylkám.1

Díky studiím s využitím PET bylo zjištěno, že okupance D2 receptorů lépe koreluje s PC než s dávkami antipsychotik.1

Kolektiv cca 20 autorů v čele s profesorem Hiemkem zanalyzoval více než 1000 článků na téma TDM v psychiatrii a v roce 2011 vydal inovovaná doporučení ohledně TDM - "AGNP Consensus Guidelines for TDM in Psychiatry".1 Starší verze byla k dispozici od roku 2004.2 Zde jsou mimo jiné k  dispozici terapeutická rozmezí pro širokou škálu psychofarmak.

REFERENČNÍ TERAPEUTICKÉ ROZMEZÍ, "TOXICKÉ PLAZMATICKÉ KONCENTRACE"

Referenční terapeutické rozmezí (terapeutické okénko), pro něž bývá užíván ne zcela správný název "optimální hladina", je dáno spodní a horní hodnotou, u  antipsychotik obvykle udávané v ng/ml, respektive v mg/l. Pod spodní hodnotou už účinnost léku není rozeznatelná od placeba. Nad horní hodnotou se už neobjevuje další účinnost a zhoršuje se tolerabilita léku. Asi dvojnásobkem horní hranice je tzv. "toxická hodnota" (alert level), kdy nastává velké riziko intoxikace.

Referenční terapeutické rozmezí (a zejména pak jeho horní hodnota) je orientační, nelze ho stoprocentně aplikovat na všechny pacienty. V úvahu kromě PC léku musíme vždy brát klinický stav pacienta.

Referenční terapeutická rozmezí antipsychotik jsou stanovena pro pacienty ve věku 18-65 let. Pro děti a seniory tato rozmezí stanovena nejsou. (Děti a  senioři v tomto článku - viz níže.) U antipsychotik jsou určena jen pro pacienty s psychotickými poruchami. Není jasné, zda je lze uplatnit např. na pacienty s afektivními poruchami, nebo například pacienty s Parkinsonovou nemocí, což jsou skupiny pacientů, které relativně často antipsychotiky léčíme.1

INDIKACETDM ANTIPSYCHOTIK

Pokud se podíváme na nejnovější světové nebo české doporučené postupy, TDM se v nich začíná objevovat. Například v guidelinech NICE 2014 (Psychosis and schizophrenia in adults: treatment and management Issued: NICE clinical guideline 178) se doporučuje u schizofrenních pacientů rezistentních na klozapin provést TDM, ještě než přidáme jiné antipsychotikum do kombinace.3 V  českých Doporučených postupech psychiatrické péče IV. z roku 2014 se píše: "S výhodou se jeví monitorování plazmatické koncentrace klozapinu."4

V již zmiňovaných guidelinech od AGNP1 jsou doporučení k TDM medikace v  psychiatrii obecně, můžeme je tedy aplikovat i na antipsychotika:

Jak vidíme, dle AGNP jsou indikace k TDM velmi široké. Lze říci, že v praxi se takto často (zatím) neprovádějí.

Hiemke kromě terapeutických rozmezí široké škály psychofarmak uvádí i jejich úroveň doporučení. Očíslované jsou 1-4. 1 = silně doporučeno; 2 = doporučeno; 3 = užitečné; 4 = potenciálně užitečné. U olanzapinu a klozapinu uvádí úroveň 1. Další antipsychotika, u kterých TDM silně doporučuje, jsou: amisulprid, haloperidol, perazin, perfenazin a thioridazin. Např. risperidon má úroveň doporučení 2, stejně jako paliperidon, aripiprazol nebo quetiapin.

V tématu rutinního provádění TDM olanzapinu s Hi-emkem někteří jiní autoři ne zcela souhlasí. Například kanadská farmakoložka Schwengerová ve svém přehledovém článku dochází k závěru, že rutinní monitorování olanzapinu není potřeba. Doporučuje ho pouze u vybraných skupin pacientů. A to u těch, kteří mají inhibiční nebo indukční komedikaci, začínají nebo přestávají kouřit, také u pacientů s podezřením na nonkomplianci. Dle autorky proti rutinnímu monitorování svědčí fakt, že není dostatek studií dokazujících korelaci PC a  efektu (tyto studie viz níže), případně PC a toxicity, a měli bychom se řídit spíše klinickým stavem pacienta.5

Česká a slovenská psychiatrie

ČÍM MOHOU BÝT PLAZMATICKÉ KONCENTRACE OVLIVNĚNY?

1. Dávka

PC antipsychotik jsou ovlivněny podávanou dávkou antipsychotika. Míra korelace PC a dávek vychází v různých studiích různě, ale ve většině studií dávky a PC olanzapinu nebo klozapinu s PC alespoň částečně korelují.6-13

V metaregresi z 15 olanzapinových studií na olanzapinu vyšel lineární vztah mezi PC a dávkou.14

Podle Lana každý 1 mg klozapinu může zvýšit PC klozapinu o 0,31 % a jeho metabolitu norklozapinu o 0,27 %.15

2. Pohlaví

V mnoha studiích vycházejí signifikantní rozdíly v PC klozapinu i olanzapinu mezi ženami a muži. Zeny mívají vyšší PC při stejné dávce (zohledněna je samozřejmě hmotnost pacientek/pacientů).6, 7, 16-23

Podle Lana měly ženy vyšší PC klozapinu o 34,9 % a vyšší PC norklozapinu o 36,3 %.15

Ve studii Citroma měly ženy numericky vyšší PC olanzapinu, ale ne signifikantně.24

Rozdíly mezi pohlavími se vysvětlují např. nižší aktivitou CYP 1A2 u žen.25

3. Věk

Vliv věku na PC klozapinu a olanzapinu by měl být malý, respektive minimální. Vliv věku na PC vychází z předpokladu, že s věkem se snižuje aktivita CYP1A2, 26 ale v jiných studiích toto potvrzeno nebylo.27 Čili s věkem by měly/mohly PC klozapinu a olanzapinu mírně stoupat, což se v některých studiích potvrzuje, 12 v jiných ne.19 Ve studii Yi-Ianga na 193 pacientech nevyšly signifikantní změny v PC klozapinu a norklozapinu mezi mladšími (pod 40 let věku) a staršími (nad 40 let věku) pacienty.17 Rostami-Hogjegan ve studii, kde bylo zařazeno 3782 ambulantních pacientů, konstatoval rozdíl v PC klozapinu ? 4 % na každých 5 let, přičemž reference je 40 let.18

Bowskill publikoval data z "TDM service" ve Velké Británii z let 1996-2010 na 778 pacientech nad 65 let věku na klozapinu, od nichž bylo získáno 1930 vzorků krve. Muži byli medikováni průměrně 323 mg klozapinu denně, ženy 264 mg klozapinu denně. 32 % pacientů mělo PC pod referenčním rozmezím, 37 % nad ním. Podskupině 196 pacientů byly monitorovány PC i předtím, než dosáhli 65 let, a  samozřejmě i poté. Tito pacienti měli signifikantně vyšší PC po 65. roce ve srovnání s PC před 65. rokem, navzdory tomu, že po 65. roce užívali signifikantně nižší dávky klozapinu. Doporučení z této studie je tedy pravidelně provádět TDM u seniorů.28

Ve studii Lana každý rok věku zvýšil PC klozapinu o 1,1 % a norklozapinu o 1 %.15 Ve studii Gex-Fabryové se PC olanzapinu u pacientů nad 60 let zvýšila o 27 %.6 Ve studii Weisse vzrostl poměr PC a dávky olanzapinu o 9,4 % na každou dekádu života.23

Děti a adolescenti

Podle Hiemkeho je dětský věk jedna z indikací k TDM antipsychotik.1 V praxi ale standardně prováděno není. Je třeba určit referenční rozmezí antipsychotik u dětí. Obecně se má za to, že u dětí nemohou být plně uplatněna doporučení pro dospělé, kvůli farmakokinetickým i farmakodynamickým odlišnostem.29, 30 Z  popudu Německé asociace dětské psychiatrie a psychoterapie (German Society of Child and Adolescent Psychiatry and Psychotherapy) vznikla v roce 2007 německo-rakousko-švýcarská síť "Competence Network on Therapeutic Drug Monitoring in Child and Adolescent Psychiatry". Cílem této sítě je mimo jiné sbírat a vyhodnocovat multicentrická data ohledně TDM u dětí. Podle jejich internetových stránek (http://www.tdm-kjp.com/) na sběru dat participuje 26 dětských psychiatrických zařízení z Rakouska, Švýcarska a Německa.

Bachmann na 85 hospitalizovaných adolescentních pacientech léčených olanzapinem (a 577 vzorcích krve) zjistil, že v PC vykazují velkou intraindividuální variabilitu. Na dávku vztažené plazmatické koncentrace olanzapinu se měnily 1,04-10,7 krát (celkově o 47 %). Vliv na PC měly dávky, počet komedikaci, BMI a věk.31

Patel zpracoval data z "TDM service" z let 1999-2009. Zařazeno bylo 3207 pacientů (a 5856 vzorků krve) na olanzapinu. Pacienti ve věku 17 let nebo nižším měli vyšší PC olanzapinu než dospělí pacienti, kteří užívali stejné denní dávky.32

Couchman publikoval data z relativně velkého souboru pacientů (N = 454,1408 vzorků krve) pod 18 let, kteří byli léčeni klozapinem. Data získal z "TDM service" ve Velké Británii z let 1994-2010. Medián věku těchto pacientů byl 17 let u hochů a 16 let u dívek, čili spíše než dětí se data týkala adolescentů. PC pod referenčním rozmezím mělo 36 % vzorků, nad rozmezím 31 % vzorků. PC zhruba odpovídaly dávkám, ale byla mezi nimi velká variabilita. Neukázal se signifikantní rozdíl v PC mezi pohlavími. Když se vybrala skupina 16-17letých pacientů, byly signifikantní rozdíly v PC mezi pohlavími a mezi kuřáky a  nekuřáky.33

4. Tělesná hmotnost

Ohledně vlivu hmotnosti, respektive BMI, jsou výsledky nekonzistentní. Například ve studiích Citroma u olanza-pinových pacientů (N = 380 a 634 vzorků) , Lana u klozapinových (N = 162) nebo Palega u klozapinových (N = 50) hmotnost neměla vliv na PC těchto antipsychotik.15, 24, 34 Naopak ve studii Rostami-Hogjegana u klozapinových ambulantních pacientů (N = 3782) byl rozdíl v PC klozapinu ? 5 % na každých 10kg tělesné hmotnosti, přičemž reference byla 80 kg.18

5. Komedikace - lékové interakce

Olanzapin je metabolizován zejména cestou CYP450 1A2, klozapin CYP450 1A2 a  3A4, částečně i 2C19. Induktory těchto enzymů plazmatické koncentrace léčiv snižují, inhibitory zvyšují.

Inhibitory enzymů

Slabými inhibitory 1A2 jsou například kofein a ciprofloxacin.35 Kofein zvyšuje PC klozapinu asi o 20 %.36, 37 Ciprofloxacin zvyšuje PC klozapinu asi o 30 %.38 Silným inhibitorem 1A2 je antidepresivum ze skupiny SSRI fluvoxamin. Fluvoxamin může zvyšovat PC klozapinu i 5-1Okrát.39, 40 Dle studie Bergemanna pacienti na olanzapinu s komedikací fluvoxaminu měli vyšší PC9 Dle Gaertnera fluvoxamin velmi ovlivňuje PC klozapinu, a to v závislosti na své dávce. Pacienti, kteří komedikovali fluvoxamin, měli o 82 % vyšší PC než pacienti na monoterapii klozapinem.12

Slabým inhibitorem 3A4 je grapefruitová šťáva.

Valproát jako slabý inhibitor 3A4 a 2C19 by měl PC olanzapinu a klozapinu lehce zvyšovat, což se u klozapinu prokázalo ve studii Rajkumara.13

Induktory enzymů

Karbamazepin je induktor CYP450 obecně. Ve studii Gex-Fabryové léky indukující CYP450, zejména karbamazepin, snižovaly PC olanzapinu o 40 %.6 Ve studii Skogha pacienti medikovaní karbamazepinem měli v mediánu o 71 % nižší poměr PC a dávky olanzapinu než pacienti na monoterapii olanzapinem. 22 Ve studii Olesena karbamazepin snižoval o 36 % poměr PC a dávky olanzapinu oproti monoterapii olanzapinem.8

Inhibitory protonové pumpy omeprazol nebo lansoprazol jsou slabé induktory 1A2, omeprazol spíše ve vyšších dávkách (120 mg/den) než v běžných terapeutických.41 Nižší dávky přinášejí spíše rozporuplné změny. Omeprazol je totiž inhibitor CYP450 2C19, který se částečně podílí na metabolizaci klozapinu. Čili nelze obecně říci, zda omeprazol bude u pacienta PC klozapinu snižovat nebo zvyšovat.

Kouření cigaret

Interakce cigaret a klozapinu či olanzapinu je velmi významná a v praxi častá. Polycyklické aromatické uhlovodíky v nikotinových cigaretách (nikoliv nikotin samotný) indukují CYP450 1A2.42 Z toho plyne, že kuřáci potřebují k udržení optimální PC vyšší dávky klozapinu a olanzapinu než nekuřáci. Respektive pokud bude stejnou dávku užívat kuřák a nekuřák, kuřák bude mít oproti nekuřákovi nižší PC. Studií, které se zabývaly vlivem kouření na PC klozapinu a  olanzapinu, je relativně dost. Ty zásadní a metodologicky nejlepší shrnul Tsuda v metaanalýze. Do ní zařadil sedm studií týkajících se vlivu kouření na olanzapin, které zahrnovaly celkem 1094 pacientů (652 kuřáků a 442 nekuřáků). Dále pak čtyři studie týkající se vlivu kouření na klozapin, které zahrnovaly celkem 196 pacientů (120 kuřáků a 76 nekuřáků). Šlo o pacienty se schizofrenií, ale i s jinými psychickými poruchami. Výsledky metaanalýzy jsou: Poměr PC a  dávky je jednoznačně nižší u kuřáků (p < 0,00001 u olanzapinových i  klozapinových pacientů). Zajímavým a praktickým závěrem je, že k udržení stejné plazmatické koncentrace potřebuje nekuřák denní dávku olanzapinu 14mg a  kuřák 20 mg. Respektive nekuřák 7 mg a kuřák 10 mg olanzapinu. U klozapinu pak k  udržení stejné PC potřebuje nekuřák 100 mg a kuřák 200 mg klozapinu. Respektive nekuřák 200 mg a kuřák 400 mg klozapinu.43

V malé studii Carrilla (17 pacientů) byl poměr PC a dávek olanzapinu u kuřáků dokonce pětkrát nižší než u nekuřáků.44

Otázkou je, zda PC závisí na počtu vykouřených cigaret za den. Výsledky studií jsou nejednoznačné. Haslemo se kloní k tomu, že maximální indukce 1A2 je asi při 7-12 cigaretách denně a pak už se nezvyšuje. V této studii zahrnující 40 pacientů ale nebyli kuřáci s nižším počtem cigaret než 7 denně.45 U 118 zdravých dobrovolníků ve studii Dobrinasové měl na aktivitu 1A2 počet cigaret vliv.46

V souvislosti s kouřením je nutno zmínit, že bychom se v praxi pacientů měli na jejich kuřáctví/nekuřáctví ptát a mít ponětí i o tom, že pacient začíná nebo přestává kouřit. Právě situace, kdy pacient medikovaný klozapinem nebo olanzapinem přestává kouřit, může být nebezpečná, protože na stejných denních dávkách budou pravděpodobně stoupat PC (cigarety přestanou indukovat aktivitu 1A2), což může vést až k intoxikaci lékem.

Bylo publikováno několik kazuistik, kdy se u pacientů na klozapinu projevila intoxikace (jak klinicky, tak laboratorně toxickou PC) poté, co přestali kouřit.47-49

V malé studii Meyera (N = 11 hospitalizových pacientů) se pacientům zvýšila PC klozapinu v průměru téměř o 72 % poté, co přestali kouřit.50

Velmi zajímavou a svojí délkou ojedinělou studii provedl Cormac. U 48 hospitalizovaných pacientů na klozapinu, kteří přestali kouřit poté, co v  nemocnici nastal zákaz kouření, měřil PC. Ještě když kouřili, měli průměrné PC klozapinu 700 ng/ml. Maximálně do měsíce poté, co přestali kouřit, měli průměrné PC 900 ng/ml. Ještě když kouřili, měli jen 2 pacienti ze 48 PC klozapinu nad 1000 ng/ml. Tři měsíce poté, co přestali, mělo 14 ze 48 pacientů PC nad 1000 ng/ml, a šest měsíců poté dokonce 20 ze 48 pacientů. A to všechno i přesto, že postupně došlo k redukci dávek klozapinu (u 60 % z nich do 25 %  redukce dávky, u 11 % z nich přes 50 % redukce dávky).51

Dle doporučení EPA z roku 2014 (EPA Guidance on tobacco dependence and strategies for smoking cessation in people with mental illness) by se měla obecně změřit PC léčiva hned poté, co pacient přestane kouřit, a s odstupem pak u léků, u kterých je to nezbytné (např. u klozapinu).52

Diskutuje se i o genetickém polymorfismu pro inducibilitu 1A2, což by mělo význam právě v souvislosti s kouřením.53-56

Pokud problematiku ovlivnění PC kouřením cigaret zjednodušíme, z dosavadních studií i klinické praxe nám vychází, že například muž-kuřák bude potřebovat k  doporučené PC klozapinu nebo olanzapinu vyšší dávku léčiva než žena-nekuřačka. Toto je i poselství, které se snaží předat mnoho z výše zmíněných studií. Gex-Fabry udává, že starší nekuřačka komedikující fiuvoxamin bude mít dokonce 4,6krát vyšší PC olanzapinu než mladý kuřák komedikující karbamazepin.6

Vícero studií zkoumalo vliv několika činitelů zároveň (například věk, kouření, tělesnou hmotnost, pohlaví apod.). Ng ve své studii (519 vzorků klozapinu od 197 pacientů) zjistil, že kuřáci a muži mají oproti nekuřákům a ženám vyšší orální clearance, což je spojeno s tím, že mají při stejných dávkách nižší PC klozapinu.57 Patel na základě zpracování dat z TDM service z let 1999-2009 na 3207 pacientech na olanzapinu (a 5856 vzorků krve) konstatoval, že dávka, kouření, pohlaví, věk a tělesná hmotnost vysvětluje 24% variace PC olanzapinu.32

6. Komorbidity

Například hepatální, kardiální, záněty apod. Existují hypotézy, že cytokiny vylučované při zánětu inhibují 1A2 aktivitu, což by mohl být mechanismus, díky kterému dochází k ovlivnění PC.58

7. Genetické odchylky v CYP1A2 a/nebo polymorfismus CYP 1A2

Geneticky podmíněné rozdíly v metabolismu a membránových transportních procesech léčiva jsou dalším možným zdrojem variability ve farmakokinetice klozapinu a olanzapinu. Jsou doposud stále méně prostudované než vlivy prostředí.

V případě klozapinu a olanzapinu jde zejména o cytochrom P450 1A2. Bylo např. prokázáno, že fenotyp CYP1A2 ovlivňuje PC klozapinu59 i olanzapinu. 35 U CYP1A2 se nejčastěji zkoumá polymorfismus *1F, který podmiňuje zvýšenou inducibilitu funkčního proteinu CYP1A2,60 a dále polymorfismy *1C a *1D.61 Údaje z některých studií napovídají, že pacienti s alelou *1F by mohli mít nižší pravděpodobnost vzniku tardivních dyskinezí,62 nejnovější metaanalýza však tento efekt nepotvrdila.63 Alela *1C má zřejmě za následek expresi enzymu se sníženou funkcí.64,65 Studie sledující polymorfismy CYP1A2 s  ohledem na prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených antipsychotiky neprokázala statisticky signifikantní souvislost.66 Naopak studie zkoumající riziko vzniku metabolických nežádoucích účinků klozapinu zjistila vyšší riziko jejich vzniku a vyšší hladiny klozapinu u pacientů s alelami *1C a *1D.67 Genotyp *1F/*1F byl ve studii se 108 nemocnými trpícími schizofrenií statisticky významně asociován s prokonvulzivní aktivitou klozapinu.68 Studie sledující vliv polymorfismu CYP1A2 na klinickou účinnost antipsychotik prokázaly, že homozygoti *1F mají signifikantně nižší pravděpodobnost odpovědi na klozapin než pacienti s "wild type" alelami.55, 56, 69

Olanzapin je významným lékem užívaným u schizofrenie, zatím však nejsme schopni dobře předvídat jeho žádoucí či nežádoucí účinky u konkrétního pacienta. Je metab olizován mimo jiné jaterním izoenzymem CYP 1A2, kdy přítomnost alely *1F v rámci polymorfismu tohoto genu (15q24.1) zvyšuje inducibilitu, tj. schopnost zvýšit množství aktivního enzymu vlivem exogenních faktorů, tím i celkovou metabolickou aktivitu enzymu, a v důsledku pak snižuje množství účinné látky v organismu. Laika a et al. zařadili do studie 124 nemocných trpících schizofrenií v Německu, ti pak užívali olanzapin čtyři týdny. Vyšetřovali uvedený polymorfismus genu CYP1A2, rovněž geny serotoninových receptorů 5-HT2A (13ql4-21) a 5-HT2C (Xq24). Při hodnocení pacientů použili sebeposuzovací škálu PDS (Psychotic Depression Scale) a  škálu CGI (Clinical Global Impression), rovněž měřili PC olanzapinu. FF homozygoti v rámci CYP1A2 měli PC olanzapinu o 22 % nižší oproti nositelům alely A (p = 0,001). Toto nezáviselo na případném užívání induktorů enzymu pacientem (kouření, karbamazepin). Vyšší PC olanzapinu byly spojeny s lepší terapeutickou odpovědí paranoidních (p = 0,026) a depresivních (p = 0,006) příznaků. Dále se ve studii ukázalo, že AA homozygoti v rámci polymorfismu genu 5-HT2A měli celkově více nežádoucích účinků než nositelé alely G (p = 0, 018); a nositelé alely T v rámci polymorfismu genu 5-HT2C méně nabývali na tělesné hmotnosti oproti CC homozygotům (p = 0,011).70

Czerwensky et al. ve studii s 98 nemocnými pozorovali signifikantní vliv polymorfismu CYP1A2*1D a *1F na PC olanzapinu. Studie jako doposud první popsala signifikantně vyšší PC adjustované na dávku u nositelů alely *ID (delT+delTdelT) oproti ostatním nemocným. Studie dále popsala signifikantně nižší plazmatické koncentrace u nositelů genotypu *1F/*1F oproti ostatním nemocným. Dle autorů by mohlo být stanovení genotypu CYP1A2 (resp. rozpoznání nositelů CYP1A2*1D a *1F) užitečné k identifikaci rizikových nemocných a  potenciálně i k individualizaci léčby olanzapinem.71

Kombinace TDM a genotypizace - praktické využití?

Dle Hiemkeho jsou ke kombinaci TDM a genotypizace následující indikace:

Pokud bychom se měli v praxi řídit těmito body, zejména tím posledním, museli/mohli bychom geneticky testovat například téměř všechny pacienty užívající klozapin, u většiny z nich lze totiž předpokládat, že budou léčeni celoživotně. V praxi se rutinně genotypizace zatím neprovádí.

8. Originály versus generika

Hiemke jako jednu z indikací k TDM antipsychotik udává problémy při přechodu z  originálu na generikum nebo naopak1 Bylo publikováno několik studií, které zkoumaly, zda jsou rozdíly v PC mezi originálem a generikem. Klozapinové studie na toto téma shrnuje ve svém článku Bobo. U většiny z nich nebyly žádné nebo jen velmi malé, nesignifikantní rozdíly v PC klozapinu, pokud se pacienti převedli z originálu na generikum. Většina z těchto studií je ale z Velké Británie, kde je klozapinový originál Clozaril a generika jako např. Zaponex nebo Denzapin, čili jiná, než jsou používána např. v ČR. Také mnohé z těchto studií byly sponzorovány firmami a mají metodologické limitace.72 V malé studii Italiana zahrnující 25 pacientů došlo k signifikantnímu poklesu PC olanzapinu po převedení z originálu na generikum.73

9. Intraindividuální variabilita

Existuje velká interindividuální variabilita PC, ale zřejmě existuje i  variabilita intraindividuální, byť tato problematika je zatím celkem málo prozkoumána. Stieffenhofer ve své studii (N = 23) zjistil, že ambulantní pacienti na klozapinu s větším koeficientem variace PC dospěli častěji k  hospitalizaci než pacienti, kteří měli variabilitu PC malou. Variabilita PC by tedy mohla být prediktorem relapsu.74

10. Pacienti s intelektovými odchylkami

TDM se doporučuje provádět u pacientů s intelektovými odchylkami za účelem rozlišení farmakogenních a morbogenních potíží.1 Konkrétní olanzapinové a  klozapinové studie na toto téma nejsou k dispozici.

11. Nonkompliance

Odhalení nebo potvrzení podezření na lékovou nonkomplianci lze považovat za jeden z vůbec nejzásadnějších přínosů TDM. Pokud se nedostavuje léčebný efekt, často je namístě si klást otázku, zda pacient léky řádně užívá.

Zde uvádíme data tzv. "nulových PC" (čili lékově nonkompliantních pacientů) z  některých publikovaných studií. Patel (N = 3207 pacientů a 5856 vzorků krve na olanzapinu, data z TDM service 1999-2009) konstatoval nulové PC olanzapinu u 6 % vzorků.32 V jiné studii (N = 3782 ambulatních pacientů) mělo asi 6 % pacientů nulové PC klozapinu, přičemž průměrná předepisovaná dávka klozapinu byla 300 mg.18 Couchman zanalyzoval data z velkého souboru pacientů medikovaných klozapinem (N = 26 796 pacientů, 104 127 vzorků krve) a zjistil nulové PC u 1,5 % z nich.75 Stejný autor zjistil nulové PC klozapinu u 1,8 % dětí (N = 454 pacientů a 1408 vzorků krve). 33 Tato čísla se mohou zdát malá, ale je nutné si uvědomit, že šlo o  nulové PC, čili o pacienty plně nonkompliantní, a nejsou tam zahrnuti pacienti částečně nonkompliantní.

CO MOHOU PLAZMATICKÉ KONCENTRACE OVLIVNIT?

1. Korelace PC a okupance D2 receptorů

Bylo zjištěno, že existuje korelace okupance D2 receptorů v závislosti na PC.76

2. Korelace PC a účinku?

Výsledky na toto téma jsou nekonzistentní.5 Studií je mnohem více u  olanzapinových pacientů než u klozapinových. V relativně vysokém počtu studií korelace dávky a účinku vychází,10, 77-79 v některých jiných však nikoliv.21, 24 Ve studii Nozawy (N = 51) vyšla korelace PC olanzapinu s účinkem jen na některé položky v BPRS škále - halucinace, podezíravost a oploštění emocí.11 Nutno ale říci, že korelace PC a  účinku se ukazuje jen do určité PC - a od toho také Hiemke odvodil právě horní hodnotu referenčního rozmezí. Například u klozapinu se při PC nad 700 ng/ml další účinek neprojeví.79

3. Nežádoucí účinky

Jak bylo uvedeno výše, je dáno terapeutické rozmezí PC; a asi dvakrát vyšší než horní hranice referenčního rozmezí je takzvaná toxická PC. Nad toxickou PC se zvyšuje pravděpodobnost nežádoucích účinků. Dle různých studií se zvyšující se PC klozapinu například roste riziko epileptických křečí nebo alespoň výskyt specifických EEG abnormit.13, 80-83 Pacienti na olanzapinu trpící zácpou nebo jinými anticholinergními účinky mají vyšší PC než ti, kteří zácpou netrpí.21

Pro korelaci PC klozapinu a například agranulocytózy nebo myokarditidy relevantní data zatím nejsou.84

ZA JAK DLOUHO SE PC USTÁLÍ?

TDM se doporučuje provádět při steady state, tedy nejméně po 4 vylučovacích poločasech léčiva od nasazení plné dávky.1 U klozapinu je to asi týden a u olanzapinu až 10 dní.

Kromě interindividuální variability ale existuje i intraindividuální variabilita v metabolizaci léčiva.

Velmi zajímavou studii týkající se časových souvislostí PC antipsychotik provedl Darby Monitoroval PC olanzapinu a risperidonu u 67 pacientů s  chronickým průběhem schizofrenie, v režimu uzavřeného oddělení, přičemž získal celkem 563 vzorků olanzapinu a 632 vzorků risperidonu. Zjistil, že poměr PC olanzapinu a jeho dávky roste první čtyři měsíce asi o 31 % oproti počátku, a  během následujících 14 měsíců vzroste ještě o 47 % oproti počátku, a nemá jasnou fázi plateau. Časové změny v poměrech dávky a PC autor vysvětluje DNA represí a progresí CYP inhibice. Autor z této a také z některých předešlých studií.10, 23, 85 vyvozuje doporučení, že dávka olanzapinu by měla být postupně redukována.86

Pro zajímavost uvádíme ještě výsledky ohledně risperidonu ze stejné studie: Poměr PC risperidonu a jeho dávky stoupal během prvních dvou měsíců asi o 49 %. U 9-0H-risperidonu během prvních dvou měsíců poměr klesl o 21 % a následně během dalších 4 měsíců stoupl o 66 %. Pokud se vzal v úvahu poměr risperidonu + 9-OH-risperidonu a dávky, pak první dva měsíce lehce klesl (o 12 %) a následně během dalších 4 měsíců vzrostl o 55 %. Od šestého měsíce dále se držela fáze plateau. Autor uvedené změny v poměrech PC a dávek vysvětluje tím, že v  prvních dvou měsících může být CYP450 2D6 méně aktivní ( = inhibovaný) a také může docházet k DNA down-regulaci.86

PRAKTICKÉ PROVEDENI TDM ANTIPSYCHOTIK V ČESKÉ REPUBLICE

V České republice lze nechat stanovit PC antipsychotik ve čtyřech laboratořích. V Praze v Toxikologické laboratoři Ústavu soudního lékařství a  toxikologie Všeobecné fakultní nemocnice v Praze; V Brně v Toxikologické laboratoři Ústavu soudního lékařství ve Fakultní nemocnici u svaté Anny; v  Ostravě ve Fakultní nemocnici na Oddělení klinické farmakologie; v Hradci Králové ve Fakultní nemocnici. Stanovit PC lze jak u dospělých, tak u dětí. Výkony jsou hrazeny pojišťovnami. Cena stanovení PC závisí na konkrétním léku i laboratoři, stanovení PC se pohybuje v rozmezí asi 1000-1500 Kč, v některých případech se jedná i o vyšší částku.

Ve zkratce lze říci, že se krev odebírá do klasické biochemické zkumavky, před ranní dávkou medikace (u depotních injekcí před aplikací další dávky). Den předem by pacienti neměli ve větší míře než obvyklé užívat preparáty, které mohou ovlivňovat metabolismus stanovovaného léčiva, protože by se tím mohl zkreslit výsledek. Například u klozapinu a olanzapinu by neměli pacienti ve větší než obvyklé míře jíst citrusy, pít kofeinové nápoje a kouřit. Vzorky krve jsou vyhodnocovány metodou kapalinové chromatografie. Výsledky jsou k  dispozici do několika dní, vyšetření lze provést i statimově, pak je výsledek ještě týž den.

ZÁVĚR

V posledních letech se odebírání PC antipsychotik rozšiřuje, v České republice jsou s ním čím dál větší zkušenosti. Olanzapin a klozapin jsou antipsychotika, jejichž PC je v praxi často odebírána, proto jsme považovali za užitečné shrnout zásadní fakta ze studií ohledně této tematiky. Kontrola PC klozapinu se jeví užitečná při nasazování léku, kontrola PC klozapinu i olanzapinu pak při podezření na nonkomplianci, při nedostatečném efektu při běžných dávkách, při závažnějších nežádoucích účincích a při kombinacích s léky, které mohou ovlivňovat metabolizaci těchto léčiv. Faktory, které mohou ovlivnit PC těchto léků, jsou například dávka, pohlaví, věk; inhibitory nebo induktory metabolizujících enzymů, mezi které patří i cigarety; komorbidity; genetika; originály versus generika; a samozřejmě nonkompliance.

Zkratky

PC - plazmatická koncentrace

TDM - therapeutic drug monitoring

LITERATURA